12. 安全性の評価12. SAFETY EVALUATION

治験薬（実対照薬及びプラセボを含む）が投与された症例数，期間及び用量を調査すること。

The extent of exposure to test drugs/investigational products (and to active control and placebo) should be characterised according to the number of patients exposed, the duration of exposure, and the dose to which they were exposed.

治験中に発現した全ての有害事象の経験を叙述形式で簡潔に述べ，後述のより詳細な一覧表及び分析によって補足すること。これらの一覧表及び分析において，被験薬と対照治療のいずれに関連している事象も表示すること。

The overall adverse event experience in the study should be described in a brief narrative, supported by the following more detailed tabulations and analyses. In these tabulations and analyses, events associated with both the test drug and control treatment should be displayed.

試験治療の開始後に発現した全ての有害事象（審査当局との間で，あらかじめ特定の事象は疾患に関連するものとして取り扱うとの合意に達していないならば，基礎疾患に関連していそうな，又は合併症を表していそうな事象を含む）を要約表（14.3.1項）に表示すること。表には，重篤な有害事象又は他の重要な有害事象と考えられたバイタルサインの変化及び臨床検査値の変化を含めること。

ほとんどの場合，このような表に「治療により発現した兆候及び症状」（TESS；治療前には見られなかった事象及び治療前からあったが治療中に悪化した事象）を記述することが役立つ。

その表には，個々の有害事象の名称，各治療群においてその事象が発現した患者数及び発現率を示すこと。例えば，癌化学療法のように治療が周期的に行われる場合には，各周期ごとに結果を分けて表示することが有用なこともある。有害事象は器官別にグループ化すること。もし重症度尺度（例えば，軽度，中等度，高度）が定義されているなら，各事象をその尺度で分類してもよい。またこの表では，有害事象を薬剤の使用と少なくとも関連があるかもしれないと考えられる事象と，関連なしと考えられる事象に分類してもよいし，他の適当な因果関係分類（例えば，関連なし，関連があるかもしれない，おそらく関連あり，明らかに関連あり）を用いてもよい。

このような因果関係の評価を用いた場合でも，関連性の有無の評価に関係なく，併発症と考えられる事象も含む全ての有害事象を表に含めること。当該治験又は安全性に関するデータベース全体をさらに分析することは，有害事象が薬剤に起因するか否かを明らかにすることの助けになることもある。これらの表のデータの分析及び評価を可能とするために，個々のどの患者にどの有害事象が発現したかがわかるように示すことが重要である。このような表形式の提示の例を以下に示す。

＜表略＞

14.3.1項に示されるこれらの完全な表に加えて，比較的頻度の高い（例えば，治療群の少なくとも1％に見られる）有害事象について，患者の識別番号を用いずに，被験薬群と対照群を比較した要約表を報告書の本文中に追加すること。

有害事象の提示にあたっては，治験責任医師が用いたとおりの用語で提示することも，関連する事象（つまり，おそらく同一の現象を表す事象）をグループ化しようとすることも，ともに重要である。グループ化することによって真の発現率があいまいでなくなる。このための一つの方法は，標準的な副作用・有害事象用語辞書を用いることである。

All adverse events occurring after initiation of study treatments (including events likely to be related to the underlying disease or likely to represent concomitant illness, unless there is a prior agreement with the regulatory authority to consider specified events as disease related) should be displayed in summary tables (section 14.3.1). The tables should include changes in vital signs and any laboratory changes that were considered serious adverse events or other significant adverse events.

In most cases, it will also be useful to identify in such tables “treatment emergent signs and symptoms” (TESS; those not seen at baseline and those that worsened even if present at baseline).

The tables should list each adverse event, the number of patients in each treatment group in whom the event occurred, and the rate of occurrence. When treatments are cyclical, e.g., cancer chemotherapy, it may also be helpful to list results separately for each cycle. Adverse events should be grouped by body system. Each event may then be divided into defined severity categories (e.g., mild, moderate, severe) if these were used. The tables may also divide the adverse events into those considered at least possibly related to drug use and those considered not related, or use some other causality scheme (e.g., unrelated or possibly, probably, or definitely related).

Even when such a causality assessment is used, the tables should include all adverse events, whether or not considered drug related, including events thought to represent intercurrent illnesses. Subsequent analyses of the study or of the overall safety data base may help to distinguish between adverse events that are, or are not, considered drug related. So that it is possible to analyse and evaluate the data in these tables, it is important to identify each patient having each adverse event. An example of such a tabular presentation is shown below.

(Table Omitted)

In addition to these complete tables provided in 14.3.1, an additional summary table comparing treatment and control groups, without the patient identifying numbers limited to relatively common adverse events (e.g., those in at least 1% of the treated group), should be provided in the body of the report.

In presenting adverse events, it is important both to display the original terms used by the investigator and to attempt to group related events (i.e., events that probably represent the same phenomena) so that the true occurrence rate is not obscured. One way to do this is with a standard adverse reaction/events dictionary.

報告書12.2.2項（14.3.1項）の有害事象の発現率の基本的な表示に基づき，被験薬群と対照群における事象発現率を比較すること。この分析では，治療群間の左右比較ができるように，事象の重症度分類及び因果関係類をひとまとめにするのがよい。さらに，通常は総括的な安全性の分析において実施するのがよいが，治験の規模及びデザインによって可能ならば，治験薬に関連すると思われる比較的よく見られる有害事象について，投与量及びmg/kg 若しくはmg/m2用量，投与法，治療期間，総投与量，年齢・性別・人種のような人口統計学的特性，腎機能などその他の治療前の特性，有効性の結果並びに薬物濃度との関係を調べることが役立つ。また，有害事象の発現時期及び持続期間を調べることも役立つこともある。治験の結果又は治験薬の薬理的特性によって，さらに様々な追加分析を実施すべきことが示唆される場合もある。

あらゆる有害事象について，厳密な統計的評価を行うことを意図しているのではない。単にデータを表示し詳しく見るだけで，人口統計学的特性やその他の基準値の特性に意味のある関連性がないことが明白になることもある。治験が小規模で，事象が比較的少なければ，被験薬と対照との比較に限った分析でも十分であろう。

ある状況下では，単なる有害事象の発現率の報告よりも，生命表又は類似の分析の方がより多くの情報をもたらす。例えば，癌化学療法のように治療が周期的に行われる場合には，各周期ごとに結果を分けて表示することが有用であることもある。

The basic display of adverse event rates described in section 12.2.2 (and located in section 14.3.1) of the report, should be used to compare rates in treatment and control groups. For this analysis it may be helpful to combine the event severity categories and the causality categories, leading to a simpler side-by-side comparison of treatment groups. In addition, although this is usually best done in an integrated analysis of safety, if study size and design permit, it may be useful to examine the more common adverse events that seem to be drug related for relationship to dosage and to mg/kg or mg/m² dose, to dose regimen, to duration of treatment, to total dose, to demographic characteristics such as age, sex, race, to other baseline features such as renal status, to efficacy outcomes, and to drug concentration. It may also be useful to examine time of onset and duration of adverse events. A variety of additional analyses may be suggested by the study results or by the pharmacology of the test drug/investigational product.

It is not intended that every adverse event be subjected to rigorous statistical evaluation. It may be apparent from initial display and inspection of the data that a significant relation to demographic or other baseline features is not present. If the studies are small and if the number of events is relatively small, it may be sufficient to limit analyses to a comparison of treatment and control.

Under certain circumstances, life table or similar analyses may be more informative than reporting of crude adverse event rates. When treatments are cyclical, e.g., cancer chemotherapy, it may also be helpful to analyse results separately for each cycle.

Q17：「12.2.3有害事象の分析」に，「通常は総括的な安全性分析において実施するのがよいが，治験の規模及びデザインによって可能ならば，・・・」として，詳細な安全性の分析を要求しているが，これらの分析はどのような治験について記載すべきか。

A17：治験の規模及び有害事象の発現率による。詳細な分析が可能なほどの症例数の治験であり，かつ分析すべき有害事象が発現したのであれは，個々の治験においても分析することが必要になる。通常は，すべての治験の安全性データの分析において，詳細な安全性の分析を実施すれば十分であると思われる。

各患者ごとの全ての有害事象を，同一事象であっても発現ごとに，用語集に基づく用語と治験責任医師が用いたままの用語との双方を使って一覧表にし，付録16.2.7に添付すること。この一覧表は，治験責任医師及び治療群ごとに示し，以下のものを含めること：

－患者識別コード

－年齢，人種，性別，体重（適切であれば，身長）

－症例記録の所在（添付している場合）

－有害事象（用語集に基づく用語，報告書に用いられている用語）

－有害事象の持続期間

－重症度（例えば，軽度，中等度，高度）

－重篤度（重篤／重篤でない）

－処置（なし，用量減量，治療中止，特殊な治療の開始など）

－転帰（例えば，CIOMS様式）

－因果関係の評価（例えば，関連性あり／関連性なし）。それがどのように決定されたかを表中又は他のどこかに記述すること。

－発現日，又は事象が発見された来院日

－治験薬の最終投与との関係における有害事象発現のタイミング（適切であれば）

－事象発現時に行われていた治験治療又は直前の試験治療

－事象発現時の治験薬の絶対量，mg/kg又はmg/m2用量

－薬物濃度（わかっている場合）

－治験薬による治療の期間

－治験中の併用療法

All adverse events for each patient, including the same event on several occasions should be listed in appendix 16.2.7, giving both preferred term and the original term used by the investigator. The listing should be by investigator and by treatment group and should include:

– Patient identifier

– Age, race, sex, weight (height, if relevant)

– Location of CRFs, if provided

– The adverse event (preferred term, reported term)

– Duration of the adverse event

– Severity (e.g., mild, moderate, severe)

– Seriousness (serious/non-serious)

– Action taken (none, dose reduced, treatment stopped, specific treatment instituted etc.)

– Outcome (e.g., CIOMS format)

– Causality assessment (e.g., related/not related). How this was determined should be described in the table or elsewhere

– Date of onset or date of clinic visit at which the event was discovered

– Timing of onset of the adverse event in relation to last dose of test drug/investigational product (when applicable)

– Study treatment at time of event or most recent study treatment taken

– Test drug/investigational product dose in absolute amount, mg/kg or mg/m² at time of event

– Drug concentration (if known)

– Duration of test drug/investigational product treatment

– Concomitant treatment during study.

死亡，他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象については特別な注意が必要である。

全ての略号や記号は，その一覧表の冒頭に，又はできれば各ページに説明すること。

Deaths, other serious adverse events, and other significant adverse events deserve special attention.

Any abbreviations and codes should be clearly explained at the beginning of the listing or, preferably, on each page.

以下の事象について，上述の12.2.4項で要求された情報と同じものを含む一覧表を作成すること。

Listings, containing the same information as called for in section 12.2.4 above, should be provided for the following events.

治療後の追跡期間も含め治験中に発生した死亡，及び治験中に始まった変化の結果として生じた死亡の全てについて，14.3.2項で患者ごとに一覧表示すること。

All deaths during the study, including the post treatment follow-up period, and deaths that resulted from a process that began during the study, should be listed by patient in section 14.3.2.

全ての重篤な有害事象（死亡ではないが，時間的に死亡に関連する又は死亡に先行する重篤な有害事象を含む）を14.3.2項で一覧表示すること。この一覧表には，重篤な有害事象と思われた臨床検査値異常，異常なバイタルサイン及び異常な身体的観察項目を含めること。

All serious adverse events (other than death but including the serious adverse events temporally associated with or preceding the deaths) should be listed in section 14.3.2. The listing should include laboratory abnormalities, abnormal vital signs and abnormal physical observations that were considered serious adverse events.

重篤な有害事象として報告されているもの以外で，著しい血液学的異常や他の臨床検査値異常（重篤という定義を満たすもの以外）及びそれにより治験薬治療の中止，減量，又は重要な併用療法の追加を含む処置をせざるを得なかった全ての事象を14.3.2項で一覧表示すること。

Marked haematological and other laboratory abnormalities (other than those meeting the definition of serious) and any events that led to an intervention, including withdrawal of test drug/investigational product treatment, dose reduction, or significant additional concomitant therapy, other than those reported as serious adverse events, should be listed in section 14.3.2.

個々の死亡，個々のその他の重篤な有害事象，及び臨床上の重要性から特に注目すべきであると判断された他の重要な有害事象について，簡潔な叙述が必要である。この叙述は，事象の発現ごとに，報告書の本文又は14.3.3項に記載すること。治験薬とは明らかに無関係である事象は，省略するか又は簡潔に記述してもよい。

一般的には，叙述に以下のものを記載すること。

－事象の種類と強さ，事象発現までの臨床経過，治験薬の投与に関連する発現時期；関連する臨床検査値，投薬が中止されたかどうか及び中止の時期；対策としてとられた処置，死後所見，因果関係についての治験責任医師の意見及び適切であれば因果関係についての治験依頼者の意見

さらに，以下の情報も含めること。

－患者識別コード

－患者の年齢及び性別；適切であれば患者の全身の臨床的状態

－治療がなされている疾患（全ての患者が同じ疾患であれば必要ない）及び罹病期間（現在のエピソードの期間）

－関連する合併症・既往症及びその発症・罹病期間の詳細

－関連する併用薬・前治療薬及びその用量の詳細

－投与された治験薬名，患者間で薬剤の用量が一定でなければその用量及び投与期間

There should be brief narratives describing each death, each other serious adverse event, and those of the other significant adverse events that are judged to be of special interest because of clinical importance. These narratives can be placed either in the text of the report or in section 14.3.3, depending on their number. Events that were clearly unrelated to the test drug/investigational product may be omitted or described very briefly.

In general, the narrative should describe the following:

the nature and intensity of event, the clinical course leading up to event, with an indication of timing relevant to test drug/investigational product administration; relevant laboratory measurements, whether the drug was stopped, and when; countermeasures; post mortem findings; investigator’s opinion on causality, and sponsor’s opinion on causality, if appropriate.

In addition, the following information should be included:

– Patient identifier

– Age and sex of patient; general clinical condition of patient, if appropriate

– Disease being treated (if the same for all patients this is not required) with duration (of current episode) of illness

– Relevant concomitant/previous illnesses with details of occurrence/duration

– Relevant concomitant/previous medication with details of dosage

– Test drug/investigational product administered, drug dose, if this varied among patients, and length of time administered.

死亡，その他の重篤な有害事象及び投与中止，用量減量，又は併用療法の開始を招いた他の重要な有害事象の重要性を治験薬の安全性の観点から評価すること。これらの事象のいずれについても，当該治験薬に関しては以前には疑われていなかった重要な副作用であるか否かについて特に注意を払わなければならない。特に重要と思われる重篤な有害事象については，生命表又は類似の分析を用い，治験薬の投与時間との関係を示し，経時的に危険性を評価することが役立つこともある。

The significance of the deaths, other serious adverse events and other significant adverse events leading to withdrawal, dose reduction or institution of concomitant therapy should be assessed with respect to the safety of the test drug/investigational product. Particular attention should be paid to whether any of these events may represent a previously unsuspected important adverse effect of the test drug/investigational product. For serious adverse events that appear of particular importance, it may be useful to use life table or similar analyses to show their relation to time on test drug/investigational product and to assess their risk over time.

安全性に関連する全ての臨床検査の成績については，報告書に添付する必要はないが，以下の表に近い一覧表を必要に応じ利用可能としておくこと。以下の表では，各行が臨床検査の行われた来院日を表し，（治験責任医師が二人以上ならば）治験責任医師ごと，さらに治療群ごとに患者をグループ化している。そして，重要な人口統計学的データ，薬剤用量データ及び臨床検査の結果を各例に示している。ひとつの表に全ての検査項目は表示できないので，論理的にグループ化すること（血液学的検査，肝機能検査，電解質検査，尿検査など）。異常値は，例えば下線を引いたり，括弧に入れるなどして，明確に示すこと。

（表略）

上述の様式を使って，全ての臨床検査異常値を14.3.4項に患者ごとに一覧表示すること。特別な関心のある臨床検査値異常（臨床上重要であると思われる臨床検査異常値）については，異常値前後の正常値及び関連する臨床検査値などの追加データを示すことが役立つ。場合によっては，特定の異常値をその後の分析から除外することが望ましいこともある。例えば，ある種の検査項目（例えば，尿酸又は電解質）の一回だけで再現性のない小さな異常，又はある種の検査項目（例えば，トランスアミナーゼ，ALP，BUN など）で時折見られる低値は，おそらく臨床的に重要でないと定義し除外することが可能である。しかしながら，このような決定については，全て明確に説明すること。

When required by regulatory authorities, the results of all safety-related laboratory tests should be available in tabular listings, using a display similar to the following, where each row represents a patient visit at which a laboratory study was done, with patients grouped by investigator (if more than one) and treatment group, and columns include critical demographic data, drug dose data, and the results of the laboratory tests. As not all tests can be displayed in a single table, they should be grouped logically (haematological tests, liver chemistries, electrolytes, urinalysis etc.). Abnormal values should be identified, e.g., by underlining, bracketing etc. These listings should be submitted as part of the registration/marketing application, when this is required, or may be available on request.

(Table Omitted)

For all regulatory authorities, there should be a by-patient listing of all abnormal laboratory values in section 14.3.4, using the format described above. For laboratory abnormalities of special interest (abnormal laboratory values of potential clinical importance), it may also be useful to provide additional data, such as normal values before and after the abnormal value, and values of related laboratory tests. In some cases, it may be desirable to exclude certain abnormal values from further analysis. For example, single, non-replicated, small abnormalities of some tests (e.g., uric acid or electrolytes) or occasional low values of some tests (e.g., transaminase, alkaline phosphatase, BUN etc.) can probably be defined as clinically insignificant and excluded. Any such decisions should be clearly explained, however, and the complete list of values provided (or available to authorities on request) should identify every abnormal value.

臨床検査値に対する必要な評価の一部は，結果の値そのものから行うことができるが，一般的には次の分析を行うこと。それぞれの項目の分析で，（内容上）適切であり治験の規模からみて比較が可能であれば，被験薬群と対照群の比較を行うこと。さらに，臨床検査の正常範囲もそれぞれの項目の分析において提示すること。

The necessary evaluation of laboratory values must in part be determined by the results seen, but, in general, the following analyses should be provided. For each analysis, comparison of the treatment and control groups should be carried out, as appropriate, and as compatible with study size. In addition, normal laboratory ranges should be given for each analysis.

治験期間中の各時点（例えば，各来院時）における各値については，以下のものを記述すること：群の平均値又は中央値，値の範囲及び異常値を示した患者数又は特定の範囲（例えば，正常値範囲の上限の２倍，上限の５倍など；その選択について説明すること）の異常値を示した患者数。図を用いてもよい。

For each parameter at each time over the course of the study (e.g., at each visit) the following should be described: the group mean or median values, the range of values, and the number of patients with abnormal values, or with abnormal values that are of a certain size (e.g., twice the upper limit of normal, 5 times the upper limit; choices should be explained). Graphs may be used.

治療群ごとの個々の患者の変化の分析を示すこと。以下のような多様な方法を用いてもよい。

Ⅰ.「シフトテーブル」－これは，治療前及び以降の選択された間隔の観察時点において，低値，正常値又は高値を示した患者数を示すものである。

Ⅱ. 選択された間隔の観察時点において，検査値に事前に決めた大きさの変化のあった患者数又は患者の割合を示す表。例えば，BUN については10mg/dl 以上の変化を示すことと決めることもできよう。通常は，治療前のBUN 値（正常又は高値）によって患者をグループ化し，この検査項目について，その大きさ未満又はその大きさ以上の変化を示した患者数を一つ又は複数の来院時点について示すことができる。通常のシフトテーブルに比べてこの表示の方が優れる点は，たとえ最終値が異常でなくてもある範囲の変化が示されることである。

Ⅲ. 初期値を横軸に，その後の値を縦軸に配置することにより，各患者について初期値及び治療中の臨床検査値を比較した図。もし変化がなければ，各患者を表す点は45°の線上に位置する。全般的に値が高い方に変化する場合は，点が45°の線の上側に見られる。この表示は，一つの治療法について一つの時点を示すのみであるので，解釈のためには被験薬群と対照群の両方について，これらのプロットを時系列的に反復する必要がある。別の表示方法は，基準値と治療中の最も極端な値を示すことである。この種の表示により，容易に外れ値を見出すことができる（外れ値に患者識別コードをつけることは有益である。

An analysis of individual patient changes by treatment group should be given. A variety of approaches may be used, including:

I. “Shift tables” – These tables show the number of patients who are low, normal, or high at baseline and then at selected time intervals.

II. Tables showing the number or fraction of patients who had a change in parameter of a predetermined size at selected time intervals. For example, for BUN, it might be decided that a change of more than 10 mg/dL BUN should be noted. For this parameter, the number of patients having a change less than this or greater than this would be shown for one or more visits, usually grouping patients separately depending on baseline BUN (normal or elevated). The possible advantage of this display, compared to the usual shift table, is that changes of a certain size are noted, even if the final value is not abnormal.

III. A graph comparing the initial value and the on-treatment values of a laboratory measurement for each patient by locating the point defined by the initial value on the abscissa and a subsequent value on the ordinate. If no changes occur, the point representing each patient will be located on the 45° line. A general shift to higher values will show a clustering of points above the 45° line. As this display usually shows only a single time point for a single treatment, interpretation requires a time series of these plots for treatment and control groups. Alternatively the display could show baseline and most extreme on-treatment value. These displays identify outliers readily (it is useful to include patient identifiers for the outliers).

臨床的に重要な変化（申請者により定義された）について考察すること。重篤な有害事象とみなされた臨床検査値異常，及び場合によっては，他の重要な有害事象とみなされた患者に関する叙述を12.3.2項又は14.3.3項に示すこと。毒性の重症度分類（例えば，WHO，NCI)を用いた場合は高度と評価された変化について，重篤であるかどうかに関係なく論ずること。臨床的に重要な変化の分析は，臨床検査値による中止例の要約とともに，各検査値ごとに示すこと。これらの変化の重要性と治療との関連の可能性を，例えば用量との関係，薬物濃度との関係，継続治療で消失，投与中止で消失，再投与で再発，併用療法の性質のような特徴を分析することにより評価すること。

Clinically significant changes (defined by the applicant) should be discussed. A narrative of each patient whose laboratory abnormality was considered a serious adverse event and, in certain cases, considered an other significant adverse event, should be provided under sections 12.3.2 or 14.3.3. When toxicity grading scales are used (e.g., WHO, NCI), changes graded as severe should be discussed regardless of seriousness. An analysis of the clinically significant changes, together with a recapitulation of discontinuations due to laboratory measurements, should be provided for each parameter. The significance of the changes and likely relation to the treatment should be assessed, e.g., by analysis of such features as relationship to dose, relationship to drug concentration, disappearance on continued therapy, positive dechallenge, positive rechallenge, and the nature of concomitant therapy.

バイタルサイン，他の身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目を分析し，臨床検査値と同様の方法で提示すること。治験薬が影響を及ぼしている証拠がある場合，用量－反応若しくは薬物濃度－反応関係，又は患者の特性（例えば，疾患，人口統計学的特性，併用療法）との関係を明らかにし，この所見の臨床上の妥当性について記述すること。有効性の項目として評価されない変化及び有害事象とみなされる変化に特別の注意を払うこと。

Vital signs, other physical findings, and other observations related to safety should be analysed and presented in a way similar to laboratory variables. If there is evidence of a drug effect, any dose-response or drug concentration-response relationship or relationship to patient variables (e.g., disease, demographics, concomitant therapy) should be identified and the clinical relevance of the observation described. Particular attention should be given to changes not evaluated as efficacy variables and to those considered to be adverse events.

治験薬の全般的な安全性評価は，用量変更や併用療法を必要とした事象，重篤な有害事象，投与中止に至らしめた事象及び死亡に特別の注意を払いながら，概説すること。リスクの高い患者又は患者グループを明らかにし，人数は少ないかもしれないが，影響を受ける可能性の高い患者に特別の注意を払うこと。これらの患者には，例えば小児，妊婦，高齢者，薬物代謝又は排泄に著しい異常のある患者などが含まれる。

予想される使用方法に対する被験薬の安全性評価の意味合いを記述すること。

The overall safety evaluation of the test drug(s)/investigational product(s) should be reviewed, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk should be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of drug metabolism or excretion etc.

The implication of the safety evaluation for the possible uses of the drug should be described.