医薬品Pharmaceuticals

当社では、医学・薬学の専門知識と医薬品開発経験を有するグローバルな専門家ネットワークを活用して、非臨床試験から承認申請、そして市販後調査に至る一連の資料の翻訳を行っています。

当社は、ターゲット言語を母国語とする世界中の翻訳者と密接な協力関係を構築しているため、各専門分野の原稿を最適任者に割り当てることができます。翻訳者は、各自の専門分野に絞って翻訳を進めるため、内容や専門用語の調査に時間をかけず、スムーズで効率的な翻訳作業をしています。

翻訳者による翻訳後は、当社QCスタッフが、品質を保証するために、訳文の厳重な品質チェックを行っています。また、当社QCスタッフと翻訳者は、ICH国際医薬用語集（MedDRA）、TRADOS翻訳メモリ、各案件固有の用語集を活用することで、大規模プロジェクトでも個々の翻訳の正確性と一貫性を保っています。

最終翻訳物の納品後は、QC点検証跡、品質管理証明書、翻訳証明書を提出することも可能です。

MedicaLingual utilizes a global network of professionals with a high level of medical and pharmaceutical knowledge and an experience in the field of drug development to provide translation service for documents across the entire drug development process, from non-clinical study to new drug application and post-marketing surveillance.

Close cooperation between MedicaLingual and native translators in the world provides a full range of experienced expertise, making it possible to assign translations in each specialized field to the most qualified professional. Translators focus on specialized areas to ensure smooth and efficient translation that reduces the time required to understand content and verify specialized terms.

After translation, our QC staff conducts strict checks to ensure the final product meets the highest standards. In addition, our QC staff and individual translators utilize the Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology (MedDRA), TRADOS translation memories and specific terms for each project to ensure that each translation is both accurate and consistent across even the largest projects.

MedicaLingual can present the client with QC inspection traceability assurance, a quality control certificate or a translation certificate for each final deliverable.

CMC（化学・製造・品質管理）

製造方法並びに規格及び試験方法

これらの試験は、医薬品がどのような物質であり、どのような性質を有しているかを明らかにするために行われるものであり、言うなれば当該医薬品の品質上の「身分証明書」に当たるものです。
具体的には、構造決定、物理化学的特性の確認、製造方法、どのような規格に基づいて製造されているか、さらにそれらがどのような試験によって確認されるか、といった事項が対象となります。

構造決定は、物質を構成する原子の配置を明らかにすることにより、その薬の化学構造を特定するものです。
このための方法としては、NMR（核磁気共鳴法）やX線結晶構造解析などが用いられます。

また、物理化学的特性の確認には、各医薬品の特性に応じた適切な試験法が用いられます。これらの試験法は、日本薬局方などに定められています。

規格には、薬の有効成分そのものである原薬の規格と、これに賦形剤や添加物などを加えて製品化した製剤の規格があります。
これらの規格では、例えば以下のような項目が設定されます。

名称、構造式又は示性式、分子式及び分子量、基原、含量規格、性状、確認試験、示性値（物理的・化学的性質を含む）、純度試験、水分又は乾燥減量、強熱残分、灰分又は酸不溶性灰分、製剤試験、特殊試験、その他の試験項目（例えば微生物限度試験、原薬の粒子径）、定量法、標準物質、試薬、試液です。

なお、構造決定や物理化学的特性に関する情報は、その後、当該医薬品の添付文書にも記載されます。

また、規格については、「新医薬品の規格及び試験方法の設定について」というガイドラインが示されており、これはICHの英語版ガイダンスにも対応しています。

Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC)

Manufacturing methods, specifications and testing methods

These studies serve, so to speak, as the “identification record” of a drug substance, clarifying what kind of entity the drug is and what characteristics it has as a substance. They cover such matters as structure determination, confirmation of physicochemical properties, the manufacturing method, the specifications according to which the product is manufactured, and the tests used to demonstrate compliance with those specifications.

Structure determination establishes the chemical structure of the drug by elucidating the arrangement of atoms within the substance. Methods used for this purpose include NMR (nuclear magnetic resonance spectroscopy) and X-ray crystallography. Confirmation of physicochemical properties is performed using test methods appropriate to the characteristics of each drug. These test methods are specified in sources such as the Japanese Pharmacopoeia.

Specifications include those for the drug substance, which is the active ingredient of the drug, and those for the drug product, which is the finished product prepared by adding excipients, additives, and other components to the drug substance. Specifications are established for the following types of items:

name; structural formula or rational formula; molecular formula and molecular weight; origin; content specification; properties; identification test; specific physical and chemical value (including physicochemical properties); purity test; water content or loss on drying; residue on ignition, ash, or acid-insoluble ash; pharmaceutical preparation test; specific test; other test items (such as microbial limit test and particle size of the drug substance); assay; reference material; and agent / test solution.

Information on structure determination and physicochemical properties is later included in the package insert for the drug.

With respect to specifications, there is a guideline entitled “Setting of Specifications and Test Methods for New Drug Substances and New Drug Products,” which corresponds to the English ICH guidance.

安定性試験

安定性試験は、医薬品を一定の条件下で一定期間保存した際に、品質がどのように変化するかを評価するために実施される試験です。これらの試験で得られたデータに基づき、製品の貯蔵条件や有効期間が設定されます。
安定性試験には、原薬を対象とするものと、製剤を対象とするものがあります。主な試験として、以下のものが挙げられます。

長期保存試験：申請される、又は承認されたリテスト期間若しくは有効期間を設定するために、表示ラベルに記載される貯蔵条件の下で実施される安定性試験です。

苛酷試験：原薬の本質的な安定性を明らかにするために実施される試験です。通常、開発段階で行われ、加速試験よりも厳しい保存条件を用いて実施されます。
また、製剤については、苛酷条件による影響を評価するために実施され、光安定性試験や、特定の剤形（例えば計量吸入剤、クリーム剤など）に応じた特殊な試験が含まれます。

加速試験：原薬又は製剤における化学的変化又は物理化学的変化を促進する保存条件を用いて実施される試験です。加速試験の結果は、長期保存試験の結果とあわせて、申請された貯蔵条件で長期間保存した場合に想定される化学的影響を評価するために用いられます。

なお、安定性試験については、「安定性試験ガイドラインの改訂について」というガイドラインが示されており、これはICHの英語版ガイダンスにも対応しています。

Stability tests

A stability test is a study conducted to examine how a drug changes when stored under various conditions and for various periods of time. Based on the data obtained from these studies, the storage conditions and shelf life of the finished product are established. These studies include those relating to the drug substance and those relating to the drug product. Stability tests include the following types of studies:

Long-term shelf-life testing: A stability study conducted under the storage conditions indicated on the label in order to establish the proposed or approved retest period or shelf life.

Stress testing: A study performed to elucidate the intrinsic stability of the drug substance. It is conducted during the development stage and is normally carried out under storage conditions more severe than those used for accelerated testing.
For the drug product, it is also performed to assess the effects of severe conditions and includes photostability testing and specific tests for particular dosage forms, such as metered-dose inhalers and creams.

Accelerated testing: A study conducted using storage conditions that accelerate the chemical change or physicochemical change of the drug substance or drug product. The results of accelerated testing, together with those of long-term shelf-life testing, are used to evaluate the chemical effects of long-term storage under the proposed storage conditions.

With respect to stability tests, there is a guideline entitled “Revision of the Guideline for Stability Testing,” which corresponds to the English ICH guidance.

非臨床試験

薬理作用に関する試験

これらの試験は、医薬品が示す薬理作用を評価するために実施されるものであり、大きく以下の3つに分類されます。

薬効薬理試験
薬理作用とは、まず当該医薬品の存在意義となる主たる薬効を意味します。薬効薬理試験は、その医薬品が目的とする効果を裏づけるために実施される試験です。
本試験では、薬理作用が体内でどのように発現するかという作用機序、どの用量で、どの投与経路により、どの動物種に投与した場合に、どの程度の効果が認められるかなどを検討します。
通常、これらの評価は、まずin vitroで臓器片や組織などを用いて行われ、その後、ラット、マウス、ネコ、イヌなどの動物を用いたin vivo試験で検討されます。さらに、健康な動物における評価に加え、ヒトの病態を想定して作製された病態動物モデル（例えば高血圧ラット、関節炎モデルなど）を用いた検討も行われます。
薬理作用は医薬品ごとに固有であるため、その評価に用いられる試験方法も各医薬品の特性に応じて異なります。

副次的薬理試験
物質は、目的とする薬理作用に加えて、副次的な作用を有する場合があるため、そのような作用を評価するのが副次的薬理試験です。
また、医薬品が体内に取り込まれた後、代謝によって生じる代謝物が薬理作用を示す場合もあり、これについてもあわせて検討されます。

安全性薬理試験
一方で、期待される薬効が得られたとしても、ヒトに適用した際に他の臓器又は生理機能に有害な影響を及ぼす場合には、医薬品として望ましいものではありません。こうした望ましくない作用がないことを確認するために実施されるのが安全性薬理試験です。
安全性薬理試験では、治療用量及びそれを上回る用量において、被験物質が生理機能に及ぼす望ましくない薬力学的作用を評価します。
試験には、動物モデル、又は動物若しくはヒト由来の試料（摘出器官及び組織、培養細胞、細胞フラグメント、受容体など）を用いたin vitro系が用いられます。また、in vivo試験では、臨床で想定される投与経路により被験物質が投与されます。
主な評価項目としては、中枢神経系（CNS）、心血管系、呼吸器系などに対する影響が挙げられます。

Non-clinical Study

Studies on pharmacological effects

These studies are conducted to evaluate the pharmacological effects exhibited by a medicinal product and are broadly classified into the following three categories.

Primary pharmacodynamic studies
Pharmacological effects primarily refer to the principal efficacy that constitutes the rationale for the existence of the medicinal product. Primary pharmacodynamic studies are conducted to substantiate the intended effect of the medicinal product.
These studies examine such aspects as the mechanism of action by which the pharmacological effect is expressed in the body, the dose at which the effect is observed, the route of administration, the animal species to which the medicinal product is administered, and the extent of the effect observed.
In general, these evaluations are first conducted in vitro using tissue or organ preparations and are then investigated in in vivo studies using animals such as rats, mice, cats, and dogs. In addition to evaluations in healthy animals, studies are also conducted using disease animal models established to simulate human pathological conditions (for example, hypertensive rats and arthritis models).
Because pharmacological effects are specific to each medicinal product, the test methods used for their evaluation also differ depending on the characteristics of each product.

Secondary pharmacodynamic studies
Because a substance may have not only the intended pharmacological effect but also secondary effects, secondary pharmacodynamic studies are conducted to evaluate such effects.
In addition, metabolites formed after the medicinal product is taken up into the body may also exhibit pharmacological effects, and these are likewise evaluated.

Safety pharmacology studies
On the other hand, even if the expected efficacy is obtained, a substance is not desirable as a medicinal product if it causes harmful effects on other organs or physiological functions when administered to humans. Safety pharmacology studies are conducted to confirm the absence of such undesirable effects.
In safety pharmacology studies, the undesirable pharmacodynamic effects of the test substance on physiological functions are evaluated at the therapeutic dose and at doses above the therapeutic dose.
These studies use animal models or in vitro systems employing animal- or human-derived materials (including isolated organs and tissues, cultured cells, cell fragments, and receptors). In in vivo studies, the test substance is administered by the route intended for clinical use.
The principal evaluation parameters include effects on the central nervous system (CNS), cardiovascular system, and respiratory system.

毒性試験

毒性試験は、被験物質を動物に投与し、有害な作用、すなわち毒性の有無及びその内容を評価することにより、医薬品としてヒトに投与した際の安全性を確保するために実施される試験です。主な試験として、単回投与毒性試験、反復投与毒性試験、生殖発生毒性試験があり、このほか、がん原性試験、遺伝毒性試験、免疫原性試験、トキシコキネティクス試験などがあります。
多くの毒性試験については、ICHにおいて国際的な整合化が進められており、国内のガイドラインもおおむねICHガイドラインに対応しています。

1. 単回投与毒性試験
この試験は、被験物質を哺乳類に1回のみ投与した際に生じる毒性、すなわち単回投与毒性（急性毒性ともいう）を明らかにすることを目的としています。
試験には2種以上の動物種が用いられ、主としてマウス及びラットが選択されます。少なくとも1種については雌雄を含め、原則としてヒトで予定される投与経路により投与します。
用量段階は、毒性の徴候が把握でき、かつ用量反応関係が認められるように設定されます。すなわち、用量の増加に伴って毒性徴候が強まる関係が確認できるように設計されます。
試験期間中（通常14日間）は、毒性徴候の種類、程度、推移及び可逆性について、用量との関連を踏まえて観察・記録します。観察期間中に死亡した動物及び試験終了時の全生存げっ歯類については、剖検を行います。剖検時に肉眼的異常が認められた場合には、病理組織学的検査を実施します。
本試験の結果から、被験物質のおおよその致死量を求め、ヒトにおける毒性予測の参考情報とします。

2. 反復投与毒性試験
反復投与毒性試験（慢性毒性試験ともいう）は、被験物質を哺乳類に反復して投与した後に認められる毒性変化（徴候等）を記録するとともに、毒性変化を生じる用量（毒性量）及び毒性変化を生じない用量（無毒性量）を検索することを目的としています。
この試験では2種以上の動物を用い、げっ歯類では1群当たり雌雄各10匹以上、非げっ歯類では雌雄各3匹以上を基本とします。投与は、ヒトで予定される投与経路により、想定される使用期間に応じて、げっ歯類では6か月間、非げっ歯類では9か月間実施されます。
用量段階は少なくとも3段階設定され、毒性量及び無毒性量の双方を含み、かつ用量反応関係が認められるように設定されます。また、比較対照として、被験物質を投与しない対照群を設け、溶媒又はmediumのみを投与します。
主な観察及び検査項目としては、一般状態（clinical symptoms）、体重、摂餌量、飲水量、血液検査、尿検査、眼科的検査、その他の機能検査などが挙げられます。なお、毒性変化の可逆性を確認するため、必要に応じて回復性試験が実施されることがあります。
投与期間中に死亡した動物及び著しく衰弱したdebilitated animalについては、その時点で剖検を行います。さらに、投与終了時には全例について剖検を実施し、あわせて病理組織学的検査を行います。

3. 生殖発生毒性試験
この試験は、被験物質が哺乳類の生殖及び発生に及ぼす影響を評価し、その結果を他の毒性試験及び薬理試験の成績とあわせて検討することにより、ヒトの生殖発生に対するリスク評価のための情報を提供することを目的としています。
親動物にはさまざまな時期に被験物質を投与し、親世代の生殖機能及び子世代への影響を検討します。投与期間に応じて、これらの試験は3種類に分けられます。すなわち、着床までを対象とする「受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験」、出生前及び出生後の発生並びに母体機能を評価する試験、並びに器官形成期終了までを対象とする「胚・胎児発生に関する試験」です。
試験の種類に応じて、以下のような項目が観察されます。

A. 交尾前～受精
［親世代の生殖機能、配偶子の発生及び成熟、交尾行動、受精］

B. 受精～着床
［親の生殖機能、着床前発生、着床］

C. 着床～硬口蓋閉鎖
［親の生殖機能、胚発生、主要器官の形成］

D. 硬口蓋閉鎖～妊娠終了
［親の生殖機能、胎児発生と成長、器官発生を含む器官の発生・成長］

E. 出生～離乳
［親の生殖機能、新生児の子宮外生活への適応、離乳前の発生と成長］

F. 離乳～性成熟
［離乳後の発生と成長、自立生存への適応、完全な性機能の獲得］

ヒトと実験動物では、妊娠期間や薬物代謝が異なるほか、動物種ごとに特徴的な奇形も存在するため、動物で得られた結果をそのままヒトに当てはめることはできません。したがって、ヒトの生殖に対する影響をより適切に検出できるよう、投与経路、用量、投与期間、観察項目等を考慮して動物試験が設計されます。
また、動物で影響が認められた用量がヒトではどの程度に相当するかを推定することを、動物試験成績をヒトに外挿するといいます。

4. その他の毒性試験
上記のほか、がん原性試験、遺伝毒性試験、免疫原性試験などがあります。がん原性試験では、動物に長期間投与することにより、ヒトにおける発がん性の可能性を検討します。遺伝毒性試験では、培養細胞などに被験物質を添加し、細胞の変異の有無を評価します。免疫原性試験では、免疫機能に対する影響を評価し、過敏性やアレルギーなども検討対象となります。
これらの試験が必要となるかどうかは、被験物質の投与期間や薬物の特性に応じて判断され、実施が求められる場合と、必ずしも必要でない場合があります。
さらに、トキシコキネティクス試験では、各種毒性試験における用量と毒性との関係を薬物濃度との関連で検討し、ヒトにおける安全性評価の参考情報とします。

Toxicity studies

Toxicity studies are studies conducted to ensure the safety of a medicinal product when administered to humans by administering a test substance to animals and evaluating the presence and nature of harmful effects, that is, toxicity. The principal studies include single-dose toxicity study, repeated-dose toxicity study, and reproduction toxicity study. In addition, carcinogenicity studies, genotoxicity studies, immunogenicity studies, and toxicokinetic studies are also conducted.
For many toxicity studies, international harmonization has progressed within ICH, and domestic guidelines generally correspond to the ICH guidelines.

1. Single-dose toxicity study
The purpose of this study is to clarify the toxicity produced when a test substance is administered only once to mammals, that is, single dose toxicity (also referred to as acute toxicity).
Two or more animal species are used in this study, principally mice and rats. At least one species includes both males and females, and, in principle, the test substance is administered by the administration route intended for use in humans.
The dose levels are selected so that toxic signs can be identified and a dose-response relationship can be observed. In other words, the study is designed so that a relationship can be confirmed in which the severity of toxic signs increases as the dose increases.
During the study period (usually 14 days), the type, severity, course, and reversibility of toxic signs are observed and recorded in relation to dose. Animals that die during the observation period and all surviving rodents at the end of the study are subjected to autopsy. If gross abnormalities are observed at autopsy, histopathological examination is performed.
Based on the results of this study, the approximate lethal dose of the test substance is determined and used as reference information for predicting toxicity in humans.

2. Repeated-dose toxicity study
The purpose of the repeated dose toxicity study (also referred to as a chronic toxicity study) is to record toxic changes (including signs) observed after repeated administration of a test substance to mammals and to identify the dose that produces toxic changes (the toxic effect dose) and the dose that does not produce such changes (the non-toxic effect dose).
This study uses two or more animal species, generally with at least 10 males and 10 females per group in rodents and at least 3 males and 3 females per group in non-rodents. Administration is carried out by the route intended for use in humans for 6 months in rodents and 9 months in non-rodents, according to the anticipated duration of clinical use.
At least three dose levels are established, including both a toxic effect dose and a non-toxic effect dose, and are selected so that a dose-response relationship can be observed. In addition, a control group is included for comparison, in which no test substance is administered and only the vehicle or medium is given.
The principal observation and examination items include general condition (clinical symptoms), body weight, feed consumption, water consumption, hematology, urinalysis, ophthalmology, and other functional tests. In addition, a recovery study may be conducted, as necessary, to confirm the reversibility of toxic changes.
Animals that die during the dosing period and any markedly weakened debilitated animal are subjected to autopsy at that time point. Furthermore, at the end of the dosing period, all animals undergo autopsy, and histopathological examination is also performed.

3. Reproduction toxicity study
The purpose of this study is to evaluate the effects of a test substance on reproduction and development in mammals and, by considering the results together with findings from other toxicity studies and pharmacological studies, to provide information for the assessment of risk to human reproduction and development.
The test substance is administered to parent animals at various stages, and the reproductive function of the parental generation and the effects on the offspring generation are evaluated. Depending on the dosing period, these studies are divided into three types: a “study of fertility and early embryonic development to implantation,” a study evaluating prenatal and postnatal development as well as maternal function, and an “embryo-fetal development study,” in which dosing continues until the end of organogenesis.
Depending on the type of study, the following items are observed:

A. Premating to conception
[parental reproductive function, development and maturation of gametes, mating behavior, fertilization]

B. Conception to implantation
[parental reproductive function, preimplantation development, implantation]

C. Implantation to closure of the hard palate
[parental reproductive function, embryonic development, formation of major organs]

D. Closure of the hard palate to the end of pregnancy
[parental reproductive function, fetal development and growth, organ development including organogenesis]

E. Birth to weaning
[parental reproductive function, adaptation of neonates to extrauterine life, preweaning development and growth]

F. Weaning to sexual maturity
[postweaning development and growth, adaptation to independent survival, acquisition of full sexual function]

Because humans and laboratory animals differ in gestation period and drug metabolism, and because characteristic malformations also vary among animal species, results obtained in animals cannot be directly applied to humans. Accordingly, animal studies are designed by taking into account such factors as the route of administration, dose, dosing period, and observation items so that effects on human reproduction can be detected more appropriately.
In addition, estimating the extent to which the dose associated with findings in animals corresponds to that in humans is referred to as extrapolate animal study results to humans.

4. Other toxicity studies
In addition to the above, there are carcinogenicity studies, genotoxicity studies, and immunogenicity studies. Carcinogenicity studies examine the potential for carcinogenicity in humans by long-term administration to animals. Genotoxicity studies evaluate the presence or absence of cellular mutations by adding the test substance to cultured cells and similar systems. Immunogenicity studies assess effects on immune function, including hypersensitivity and allergy.
Whether these studies are required is determined according to the duration of administration of the test substance and the characteristics of the drug; in some cases, their conduct is required, whereas in others it is not necessarily required.
Furthermore, toxicokinetic studies examine the relationship between dose and toxicity in various toxicity studies in relation to drug concentration and provide reference information for the evaluation of safety in humans.

当社では医薬品申請文書の翻訳とメディカルライティングを同時並行で行うことができます。
また、クライアントのグローバル本社とのコレスポンデンスなどを含め、翻訳や文書作成プロジェクト全体の運営を日・英バイリンガルで支援することができます。

当社では、クライアントが翻訳・メディカルライティング業務での負担や時間的ロスを削減し、新薬開発と承認期間を短縮して頂けるよう、医薬品開発の各プロセスにおいて、迅速・正確な翻訳とメディカルライティン及びQC点検サービスを提供しております。

MedicaLingual can provide our clients with simultaneous approval application translation and medical writing services.
MedicaLingual can also provide bilingual (Japanese/English) support throughout the entire translation and document preparation project, including help with correspondence between the Japan and global teams.

MedicaLingual provides its clients with prompt and accurate translation, medical writing, and QC inspection services throughout every step of the drug development process to make it possible for them to reduce their workload and save time on translation and medical writing and thereby shorten the time it takes for new drug development and approval.