9. 治験の計画9. INVESTIGATIONAL PLAN

治験の統括報告書の構成と内容に関するガイドライン
平成8年5月1日 薬審第335号
各都道府県衛生主管部（局）長あて 厚生省薬務局審査課長通知

STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS

Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 30 November 1995 by the ICH Steering Committee

全体的な治験の計画とデザイン（構成：例えば，並行群間比較，クロスオーバー）について，必要に応じ図やダイアグラムを用いて，簡潔かつ明瞭に記述すること。他の治験が非常に類似した治験実施計画書を用いていた場合，その旨を記載するとともに，重要な相違点を全て記述することが有用であろう。

The overall study plan and design (configuration) of the study (e.g., parallel, cross-over) should be described briefly but clearly, using charts and diagrams as needed. If other studies used a very similar protocol, it may be useful to note this and describe any important differences.

実際の計画書及びその改訂を付録16.1.1に，症例記録用紙の見本（内容の異なるページのみを含める。つまり評価や来院時期が異なっても同じ書式であれば含める必要はない。）を付録16.1.2に添付すること。この章の記載事項で，治験実施計画書に含まれないものは，その内容と情報源を明確にすること。

The actual protocol and any changes should be included as appendix 16.1.1 and a sample case report form (unique pages only; i.e., it is not necessary to include identical pages from forms for different evaluations or visits) as appendix 16.1.2. If any of the information in this section comes from sources other than the protocol, these should be identified.

以下の項目を含めること。

－検討した治療法（特定の薬剤，用量及び用法）

－検討した患者母集団及び計画された症例数

－盲検化の水準と手法（例えば，非盲検，二重盲検，単盲検，又は評価者については盲検であるが患者及び（又は）治験責任医師等については非盲検など）

－対照の種類（例えば，プラセボ，無治療，実薬，用量－反応，既存対照）及び試験の構成（並行群間比較，クロスオーバー）

－治療への割付け手法（無作為化，層別化）

－無作為化前及び治療終了後の期間，治療中断の期間，並びに単盲検下又は二重盲検下での治療期間を含む，全ての治験期間の順序と長さ。いつ患者が無作為化されたかを特定すること。評価の時期を含むフローチャートを用いて，治験のデザインを図で表示することが一般に役立つ（例として別添IIIa 及びIIIbを参照）。

－安全性委員会，データモニタリング委員会又は特別な運営・評価委員会

－中間解析

The information provided should include:

– treatments studied (specific drugs, doses and procedures)

– patient population studied and the number of patients to be included

– level and method of blinding/masking (e.g., open, double-blind, single-blind, blinded evaluators and unblinded patients and/or investigators)

– kind of control(s) (e.g., placebo, no treatment, active drug, dose-response, historical) and study configuration (parallel, cross-over)

– method of assignment to treatment (randomisation, stratification)

– sequence and duration of all study periods, including pre-randomisation and post-treatment periods, therapy withdrawal periods and single- and double-blind treatment periods. When patients are randomised should be specified. It is usually helpful to display the design graphically with a flow chart which includes timing of assessments (see Annexes IIIa and IIIb for an example)

– any safety, data monitoring or special steering or evaluation committees

– any interim analyses.

Q９：治験の計画の項の記述は，計画書を転載すればよいのか。

A９：計画書そのものは総括報告書の付録として添付される（付録16.1.1）。総括報告書には，治験計画を要約して記載するとともに，計画書に記載がない事項についても必要に応じ記載されたい。この際，計画したこと及び実施したことを区別して，実際の経過に沿って明確に記す必要がある。

例えば，解析対象患者の条件として，症例検討会の結果のみを記載するのではなく，当初の計画書の規定と，症例検討会の結果定まった規定とを区別して記載すること。

***

選択された特定の対照や用いた治験デザインについて，必要に応じ考察すること。考察する価値のあるデザイン上の論点の例を以下に示す。

The specific control chosen and the study design used should be discussed, as necessary. Examples of design issues meriting discussion follow.

一般に知られている対照（比較）群は，プラセボ同時対照，無治療同時対照，実薬同時対照，用量比較同時対照，既存対照である。対照の取り方以外に考察を必要とする重要なデザイン上の特徴は，クロスオーバー法の使用や，特定の薬剤又はある薬効群の薬剤に反応する・しないといった特殊な既往を有する患者の選択である。無作為化を用いなかった場合には，系統的な選択の偏りを防ぐためにどのように他の方法を用いたのか（もし用いたなら）を説明することが重要である。

Generally, the control (comparison) groups that are recognised are placebo concurrent control, no treatment concurrent control, active treatment concurrent control, dose comparison concurrent control, and historical control. In addition to the type of control, other critical design features that may need discussion are use of a cross-over design and selection of patients with particular prior history, such as response or non-response to a specific drug or member of a drug class. If randomisation was not used, it is important to explain how other techniques, if any, guarded against systematic selection bias.

採用した治験デザインや対照群に関して知られているか提起される可能性のある問題点については，治験対象となる特定の疾患や治療法に照らして考察すること。例えばクロスオーバー法については，とりわけ治験中に疾患が自然変動する可能性及び治療の持越し効果の可能性を考慮すること。

Known or potential problems associated with the study design or control group chosen, should be discussed in light of the specific disease and therapies being studied. For a crossover design, for example, there should be consideration, among other things, of the likelihood of spontaneous change in the disease and of carry-over effects of treatment during the study.

同等性を示すこと，つまり確立した治療との比較において，新しい治療がある一定の値以上は劣らないことを示すことにより有効性を検証しようとしたのであれば，そのような治験デザインに関する問題点を述べること。特に，その治験で有効な治療を無効な治療と区別でき得るとみなす根拠を述べること。

If efficacy was to be demonstrated by showing equivalence, i.e., the absence of a specified degree of inferiority of the new treatment compared to an established treatment, problems associated with such study designs should be addressed. Specifically there should be provided a basis for considering the study capable of distinguishing active from inactive therapy.

デザイン上の重要な特徴（患者の選択，治験のエンドポイント，期間，実対照薬の用量，併用療法など）が当該治験に類似しており，当該実対照薬がプラセボより優れているという結果を一貫して示す過去の試験成績を分析することで，裏付けが得られることもあろう。当該治験が，有効な治療と無効な治療とを区別する能力を持つことをどのように示せるのかについても考察すること。例えば，治療集団と無治療群を明確に区別する治療上の反応の大きさを（過去の試験成績に基づき）定めることができるかもしれない。このような反応は，基準値からの測定値の変化，又は治癒率若しくは生存率のような特定の転帰である場合もある。このような反応が達成されたならば，当該治験が活性を有しない薬剤と活性を有する薬剤とを識別し得たとの期待が支持されよう。その治験で，治療法が一定以上に劣らないことを示そうとした治療効果の差（しばしばデルタ値と言われる）についても考察すること。

Support may be provided by an analysis of previous studies similar to the present study with respect to important design characteristics (patient selection, study endpoints, duration, dose of active control, concomitant therapy etc.) showing a consistent ability to demonstrate superiority of the active control to placebo. How to assess the ability of the present study to distinguish effective from ineffective therapy should also be discussed. For example, it may be possible to identify a treatment response (based on past studies) that would clearly distinguish between the treated population and an untreated group. Such a response could be the change of a measure from baseline or some other specified outcome like healing rate or survival rate. Attainment of such a response would support the expectation that the study could have distinguished the active drug from an inactive drug. There should also be a discussion of the degree of inferiority of the therapy (often referred to as the delta value) the study was intended to show was not exceeded.

既存対照の限界はよく知られており（治療群の比較可能性の保証の困難さ，治療法に関して治験責任医師等に盲検化ができないこと，治療法や疾患の変化，プラセボ効果による差など），特別な注意が必要である。

The limitations of historical controls are well known (difficulty of assuring comparability of treated groups, inability to blind investigators to treatment, change in therapy/disease, difference due to placebo effect etc.) and deserve particular attention.

ウォッシュアウト期間の有無及び治療期間の長さを含む，デザインのその他の特徴についても考察する価値があろう。特に慢性疾患の場合にはその価値がある。もし，用量及び投与間隔を選択した理由が明白でないならば，それを合理的に説明すること。例えば，消失半減期の短い薬剤であって，作用が血中濃度の時間的推移に密接に関係している場合は，通常その薬剤を１日１回投与することでは有効性は示されない。もし，治験デザインがそういった投与法を用いているのであれば，例えば，血中濃度に比較して作用が持続するという薬力学的証拠を示すことによって説明すること。次の投与の直前には薬剤の作用が「消失している」という証拠を探索するために用いた手順，例えば投与直前の作用の測定のような手順を記述すること。同様に，並行デザインによる用量－反応試験においては，それらの用量が選択された理由を説明すること。

Other specific features of the design may also deserve discussion, including presence or absence of washout periods and the duration of the treatment period, especially for a chronic illness. The rationale for dose and dose-interval selection should be explained, if it is not obvious. For example, once daily dosing with a short half-life drug whose effect is closely related in time to blood level is not usually effective; if the study design uses such dosing, this should be explained, e.g., by pointing to pharmacodynamic evidence that effect is prolonged compared to blood levels. The procedures used to seek evidence of “escape” from drug effect at the end of the dose-interval, such as measurements of effect just prior to dosing, should be described. Similarly, in a parallel design dose-response study, the choice of doses should be explained.

9.3.1 組み入れ基準

患者母集団及び患者を治験に組み入れるために用いた選択基準を記述し，治験の目的に照らしてその母集団が適切であることを考察すること。

用いられた特定の診断基準及び疾患に要求される特定の事項（例えば，特定の重症度又は罹病期間，特定の検査，評価尺度若しくは身体的検査の結果，前治療が有効とか無効というような特定の病歴上の特徴，又は予後因子である可能性のある他の因子及び年齢，性別若しくは人種的因子）を提示すること。

スクリーニングの基準及び無作為化時又は治験薬による治療への組み入れ時に判断するための追加基準について記述すること。治験実施計画書では定義されていない付加的な組み入れ基準があったと考えられる理由がある場合には，それらの意味合いについて考察すること。例えば，治験責任医師によっては，特定の病態又は特定の初期状態を有する患者を除外したり，他の試験に組み入れたりしたかもしれない。

9.3.1 INCLUSION CRITERIA

The patient population and the selection criteria used to enter the patients into the study should be described, and the suitability of the population for the purposes of the study discussed.

Specific diagnostic criteria used, as well as specific disease requirements (e.g., disease of a particular severity or duration, results of a particular test or rating scale(s) or physical examination, particular features of clinical history, such as failure or success on prior therapy, or other potential prognostic factors and any age, sex or ethnic factors) should be presented.

Screening criteria and any additional criteria for randomisation or entry into the test drug/investigational product treatment part of the trial should be described. If there is reason to believe that there were additional entry criteria, not defined in the protocol, the implications of these should be discussed. For example, some investigators may have excluded, or entered into other studies, patients who were particularly ill or who had particular baseline characteristics.

9.3.2 除外基準

治験への組み入れ時点での除外基準を特定し，その根拠（例えば，安全性への配慮，管理上の理由又は治験対象としての適切性の不足）を示すこと。試験結果を一般化する際の除外の影響について，報告書13章又は安全性及び有効性の総括的な分析のなかで考察すること。

9.3.2 EXCLUSION CRITERIA

The criteria for exclusion at entry into the study should be specified and the rationale (e.g., safety concerns, administrative reasons or lack of suitability for the trial) provided. The impact of exclusions on the generalisability of the study should be discussed in section 13 of the study report, or in an overview of safety and efficacy.

9.3.3 患者の治療又は評価の打ち切り

患者の治療又は評価観察を打ち切る理由があらかじめ定められていれば記述し，さらにそれらの患者についての追跡観察の種類と期間が計画されていれば記述すること。

デザイン上の重要な特徴（患者の選択，治験のエンドポイント，期間，実対照薬の用量，併用療法など）が当該治験に類似しており，当該実対照薬がプラセボより優れているという結果を一貫して示す過去の試験成績を分析することで，裏付けが得られることもあろう。当該治験が，有効な治療と無効な治療とを区別する能力を持つことをどのように示せるのかについても考察すること。例えば，治療集団と無治療群を明確に区別する治療上の反応の大きさを（過去の試験成績に基づき）定めることができるかもしれない。このような反応は，基準値からの測定値の変化，又は治癒率若しくは生存率のような特定の転帰である場合もある。このような反応が達成されたならば，当該治験が活性を有しない薬剤と活性を有する薬剤とを識別し得たとの期待が支持されよう。その治験で，治療法が一定以上に劣らないことを示そうとした治療効果の差（しばしばデルタ値と言われる）についても考察すること。

既存対照の限界はよく知られており（治療群の比較可能性の保証の困難さ，治療法に関して治験責任医師等に盲検化ができないこと，治療法や疾患の変化，プラセボ効果による差など），特別な注意が必要である。

ウォッシュアウト期間の有無及び治療期間の長さを含む，デザインのその他の特徴についても考察する価値があろう。特に慢性疾患の場合にはその価値がある。もし，用量及び投与間隔を選択した理由が明白でないならば，それを合理的に説明すること。例えば，消失半減期の短い薬剤であって，作用が血中濃度の時間的推移に密接に関係している場合は，通常その薬剤を１日１回投与することでは有効性は示されない。もし，治験デザインがそういった投与法を用いているのであれば，例えば，血中濃度に比較して作用が持続するという薬力学的証拠を示すことによって説明すること。次の投与の直前には薬剤の作用が「消失している」という証拠を探索するために用いた手順，例えば投与直前の作用の測定のような手順を記述すること。同様に，並行デザインによる用量－反応試験においては，それらの用量が選択された理由を説明すること。

9.3.3 REMOVAL OF PATIENTS FROM THERAPY OR ASSESSMENT

The predetermined reasons for removing patients from therapy or assessment observation, if any, should be described, as should the nature and duration of any planned follow-up observations in those patients.

Support may be provided by an analysis of previous studies similar to the present study with respect to important design characteristics (patient selection, study endpoints, duration, dose of active control, concomitant therapy etc.) showing a consistent ability to demonstrate superiority of the active control to placebo. How to assess the ability of the present study to distinguish effective from ineffective therapy should also be discussed. For example, it may be possible to identify a treatment response (based on past studies) that would clearly distinguish between the treated population and an untreated group. Such a response could be the change of a measure from baseline or some other specified outcome like healing rate or survival rate. Attainment of such a response would support the expectation that the study could have distinguished the active drug from an inactive drug. There should also be a discussion of the degree of inferiority of the therapy (often referred to as the delta value) the study was intended to show was not exceeded.

The limitations of historical controls are well known (difficulty of assuring comparability of treated groups, inability to blind investigators to treatment, change in therapy/disease, difference due to placebo effect etc.) and deserve particular attention.

Other specific features of the design may also deserve discussion, including presence or absence of washout periods and the duration of the treatment period, especially for a chronic illness. The rationale for dose and dose-interval selection should be explained, if it is not obvious. For example, once daily dosing with a short half-life drug whose effect is closely related in time to blood level is not usually effective; if the study design uses such dosing, this should be explained, e.g., by pointing to pharmacodynamic evidence that effect is prolonged compared to blood levels. The procedures used to seek evidence of “escape” from drug effect at the end of the dose-interval, such as measurements of effect just prior to dosing, should be described. Similarly, in a parallel design dose-response study, the choice of doses should be explained.

9.4.1 治療法

治験の各群において，さらに治験の各期間において用いられる治療又は診断薬について，投与経路，投与方法，用量及び投与スケジュールを詳細に記述すること。

9.4.1 TREATMENTS ADMINISTERED

The precise treatments or diagnostic agents to be administered in each arm of the study, and for each period of the study, should be described including route and mode of administration, dose and dosage schedule.

9.4.2 治験薬の同定

総括報告書の本文中に，治験薬（剤型，含量，ロット番号）の簡単な記述を行うこと。複数のロットの薬剤が用いられた場合には，付録16.1.6にそれぞれのロットが投与された患者を特定し，記述すること。

プラセボ及び実対照薬の入手先を示すこと。実対照薬について，市販されている通常の状態から変更された場合には，全ての変更内容を示し，生物学的利用能が変わらないことを保証するためにとられた手順を記述すること。

有効期間が限られていたり，又は安定性データが不完備である治験薬を用いた長期投与試験については，治験薬の再交付の手段について記述すること。有効期限の過ぎた治験薬が使用された場合には，どのような場合でもその旨を記載し，投与された患者を明確にすること。もし，保管上特に必要な事項があるなら，それらも記述すること。

9.4.2 IDENTITY OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S)

In the text of the report, a brief description of the test drug(s)/investigational product(s) (formulation, strength, batch number(s)) should be given. If more than one batch of test drug/investigational product was used, patients receiving each batch should be identified in appendix 16.1.6.

The source of placebos and active control/comparator product(s) should be provided. Any modification of comparator product(s) from their usual commercial state should be noted, and the steps taken to assure that their bioavailability was unaltered should be described.

For long-duration trials of investigational products with limited shelf-lives or incomplete stability data, the logistics of resupply of the materials should be described. Any use of test materials past their expiry date should be noted, and patients receiving them identified. If there were specific storage requirements, these should also be described.

9.4.3 治療群への患者の割付け方法

患者を治療群に割り付けるために用いた特定の方法，例えば，中央割付け，施設内割付け，適応的割付け（つまりそれ以前の割付け又は結果を基にした割付け）について，層別化又はブロック化の手順も含めて報告書の本文中に記述すること。一般的ではない特徴について全て説明すること。

無作為化の方法に関する詳細な記述を，実際にどのように実行されたかを含めて付録16.1.7に添付し，必要ならば引用文献を付けること。無作為割付けコード，患者識別コード及び割り付けた治療法を示した表も付録に添付すること。多施設共同治験の場合には，施設別に情報を示すこと。乱数を発生させた方法について説明すること。

既存対照を用いた試験においては，その特定の対照の選択方法，また，それ以外の過去の成績に関する調査事項，調査した場合にはその結果と採用した対照の成績との比較についても述べることが重要である。

9.4.3 METHOD OF ASSIGNING PATIENTS TO TREATMENT GROUPS

The specific methods used to assign patients to treatment groups, e.g., centralised allocation, allocation within sites, adaptive allocation (that is, assignment on the basis of earlier assignment or outcome) should be described in the text of the report, including any stratification or blocking procedures. Any unusual features should be explained.

A detailed description of the randomisation method, including how it was executed, should be given in appendix 16.1.7 with references cited if necessary. A table exhibiting the randomisation codes, patient identifier, and treatment assigned should also be presented in the appendix. For a multicentre study, the information should be given by centre. The method of generating random numbers should be explained.

For a historically controlled trial, it is important to explain how the particular control was selected and what other historical experiences were examined, if any, and how their results compared to the control used.

9.4.4 治験における用量の選択

全ての治療に対し，治験で用いられた用量又は用量範囲を示し，その用量選択の根拠（例えば，人での過去の成績，動物データ）を記述すること。

9.4.4 SELECTION OF DOSES IN THE STUDY

The doses or dose ranges used in the study should be given for all treatments and the basis for choosing them described (e.g., prior experience in humans, animal data).

9.4.5 各患者の用量選択及び投与時期

各患者に用いられた被験薬と実対照薬の用量を選択する手順について記述すること。それらの手順には，単に固定した薬剤・用量を無作為に割付ける方法から，特定の閾用量決定法や不耐容になるまで又は特定のエンドポイントが達成されるまで間隔をおいて用量を上げるといった患者の反応に応じて用量を選択するより手の込んだ手順まで，幅広い方法がある。もし，戻り方向の閾用量決定法（漸減法）を用いたのであればそれも記述すること。

投与の時期（一日の中の時刻，投与間隔）及び食事と投与との関係を記述し，それを特定していないならばその旨を記すこと。

患者に対して薬剤服用の時刻又は方法について何らかの特定の指示を出した場合には，それについて記述すること。

9.4.5 SELECTION AND TIMING OF DOSE FOR EACH PATIENT

Procedures for selecting each patient’s dose of test drug/investigational product and active control/comparator should be described. These procedures can vary from simple random assignment to a selected fixed drug/dose regimen, to some specified titration procedure, to more elaborate response-determined selection procedures, e.g., where dose is titrated upward at intervals until intolerance or some specified endpoint is achieved. Procedures for backtitration, if any, should also be described.

The timing (time of day, interval) of dosing and the relation of dosing to meals should be described, and if it was not specified, this should be noted.

Any specific instructions to patients about when or how to take the dose(s) should be described.

9.4.6 盲検化

特定の患者又は全ての患者について，例えば重篤な有害事象の発現など，どのような状況で開鍵することとしたか，その際に従う手順及び誰が患者コードを参照できたかも含め，盲検化を行うために用いた特定の手順を示すこと（例えば，容器のラベルの貼り方，盲検を破ったことが判るようなラベル，封印された割付コード表又は封筒，ダブルダミー法など）。その治験において幾人かの治験責任医師等に対し非盲検のままであることが許された場合には（例えば，それらの人に薬物治療法の調整を許すために），他の治験責任医師等に対して盲検性を守るために用いた方法を説明すること。被験薬と対照薬が識別不能であったことを保証するための方法及び識別不能であったことの証明について記述し，さらにそれらの外観，形状，臭い及び味を記述すること。臨床検査値により盲検性が破られる可能性がある場合，それを防ぐ手段を講じたのであれば記述すること。盲検化されていないデータを知り得る立場にあるデータモニタリング委員会が設置されている場合には，治験全体の盲検性が維持されていることを保証する手順を記述すること。中間解析を実施する際の盲検性を維持するための手順も説明すること。

いくつかの又は全ての観測項目について，偏りを減らすための盲検化が不必要と考えられる場合には，その理由を説明すること。例えば，自動血圧計を使えば，血圧を読むときに観測者によって偏りが生じる可能性を除去できるし，ホルター心電図を記録したテープはしばしば自動装置で読まれるので，おそらく観測者による偏りが生じない思われる。盲検化が望ましいが実行不可能であった場合には，その理由及び意味合いを考察すること。ときに，盲検化が試みられたにもかかわらず，少なくとも何人かの患者については明白な薬剤の作用（口渇，徐脈，発熱，注射部位の反応，臨床検査値の変化等）がみられたために，盲検性が不完全になることがある。盲検性に関する問題点又は可能性のある問題点を明らかにし，その問題の大きさを評価又は制御しようと試みた（例えば，あるエンドポイントの検査については，治療の割付けがわかるような情報を知らされていない人によって測定された）のであれば，それらを記述すること。

9.4.6 BLINDING

A description of the specific procedures used to carry out blinding should be provided (e.g., how bottles were labelled, labels that reveal blind-breakage, sealed code list/envelopes, double dummy techniques), including the circumstances in which the blind would be broken for an individual or for all patients, e.g., for serious adverse events, the procedures used and who had access to patient codes. If the study allowed for some investigators to remain unblinded (e.g., to allow them to adjust medication), the means of shielding other investigators should be explained. Measures taken to ensure that test drug/investigational product and placebo were indistinguishable and evidence that they were indistinguishable, should be described, as should the appearance, shape, smell, and taste of the test material. Measures to prevent unblinding by laboratory measurements, if used, should be described. If there was a data monitoring committee with access to unblinded data, procedures to ensure maintenance of overall study blinding should be described. The procedure to maintain the blinding when interim analyses are performed should also be explained.

If blinding was considered unnecessary to reduce bias for some or all of the observations, this should be explained; e.g., use of a random-zero sphygmomanometer eliminates possible observer bias in reading blood pressure and Holter tapes are often read by automated systems that are presumably immune to observer bias. If blinding was considered desirable but not feasible, the reasons and implications should be discussed. Sometimes blinding is attempted but is known to be imperfect because of obvious drug effects in at least some patients (dry mouth, bradycardia, fever, injection site reactions, changes in laboratory data). Such problems or potential problems should be identified and if there were any attempts to assess the magnitude of the problem or manage it (e.g., by having some endpoint measurements carried out by people shielded from information that might reveal treatment assignment), they should be described.

9.4.7 前治療及び併用療法

治験開始前及び治験期間中に使用が認められた薬剤と使用方法，それらの使用が記録されたか否か及びその記録方法，並びに許容又は禁止された併用療法に関する取り決め及び手順を記述すること。許容された併用療法が，相互作用又は直接作用により，治験のエンドポイントにどのような影響を及ぼしたかについて考察すること。さらに，併用療法及び治験における治療のそれぞれの作用をどのように区別したかについて説明すること。

9.4.7 PRIOR AND CONCOMITANT THERAPY

Which drugs or procedures were allowed before and during the study, whether and how their use was recorded, and any other specific rules and procedures related to permitted or forbidden concomitant therapy should be described. How allowed concomitant therapy might affect the outcome due either to drug-drug interaction or to direct effects on the study endpoints should be discussed, and how the independent effects of concomitant and study therapies could be ascertained should be explained.

9.4.8 治療方法の遵守

治療方法の遵守の確認及び記録のためにとられた手段，例えば薬剤量の記録，患者日誌，血中，尿中若しくは他の体液中の薬物濃度の測定，又は投薬状況のモニタリングについて記述すること。

9.4.8 TREATMENT COMPLIANCE

The measures taken to ensure and document treatment compliance should be described, e.g., drug accountability, diary cards, blood, urine or other body fluid drug level measurements, or medication event monitoring.

9.5.1 有効性及び安全性の評価項目及びフローチャート

評価される特定の有効性及び安全性の項目，実施される臨床検査，それらのスケジュール（評価日，評価時刻，食事との関係及び重要な項目の治験薬の投与との関連における測定時期：例えば次の投与直前，投与2時間後など），測定方法及び測定の責任者を記述すること。重要な測定を実施する担当者が交代した場合には，それらを報告すること。

通常，有効性及び安全性に関する測定の頻度及び時期をフローチャート（本ガイドライン別添Ⅲa 及びⅢb を参照）の形式で図を用いて表示することが役立つ。来院回数及び時期を示すか，その代わりに時期のみを用いてもよい（来院回数のみでは解釈がかなり難しい）。患者に対する特定の指示（例えば，手引書又は日誌の使用）についても全て記すこと。

転帰を記述するために用いられる定義（例えば，急性心筋梗塞の発症を認定するための基準，梗塞部位の判定，脳卒中発作が血栓性であるか出血性であるかの区別，一過性脳虚血発作と脳卒中発作の鑑別，死因の認定）について詳しく説明すること。臨床検査又は他の臨床的な測定（例えば，心電図，胸部X 線）の結果を標準化又は比較するために用いられた方法について記述すること。これは多施設共同治験において特に重要である。

もし，治験責任医師以外の者が臨床的な結果の評価に責任を持つ場合には（例えば，X 線写真若しくは心電図を判定するため，又はその患者が脳卒中発作，急性心筋梗塞若しくは突然死であったかどうかを決定するための治験依頼者若しくは外部の委員会），その担当者又はグループを明らかにすること。盲検性を維持する方法を含む評価の手順及び判定や測定を中央で行う手順を詳細に記述すること。

有害事象データを収集する方法を記述すること（自発報告，チェックリスト又は質問）。また，有害事象について用いられた特定の評価尺度及びその追跡のために特別に計画した手順又は確認のための再投与の計画についても記述すること。

治験責任医師，治験依頼者又は外部グループによる有害事象の評価尺度（例えば，重症度によるランク分け，薬剤との因果関係）について記述すること。そのような評価に対する基準がある場合には示し，その評価に対する責任者を明示すること。有効性又は安全性が順序分類尺度や数値得点などで評価される場合には，得点付与のための基準（例えば，得点の定義）を示すこと。多他施設共同治験については，どのように評価方法を標準化したかを示すこと。

9.5.1 EFFICACY AND SAFETY MEASUREMENTS ASSESSED AND FLOW CHART

The specific efficacy and safety variables to be assessed and laboratory tests to be conducted, their schedule (days of study, time of day, relation to meals, and the timing of critical measures in relation to test drug administration, e.g., just prior to next dose, two hours after dose), the methods for measuring them, and the persons responsible for the measurements should be described. If there were changes in personnel carrying out critical measurements, these should be reported.

It is usually helpful to display graphically in a flow chart (see Annex III of the guideline) the frequency and timing of efficacy and safety measurements; visit numbers and times should be shown, or, alternatively, times alone can be used (visit numbers alone are more difficult to interpret). Any specific instructions (e.g., guidance or use of a diary) to the patients should also be noted.

Any definitions used to characterise outcome (e.g., criteria for determining occurrence of acute myocardial infarction, designation of the location of the infarction, characterisation of a stroke as thrombotic or haemorrhagic, distinction between TIA and stroke, assignment of cause of death) should be explained in full. Any techniques used to standardise or compare results of laboratory tests or other clinical measurements (e.g., ECG, chest X-ray) should also be described. This is particularly important in multicentre studies.

If anyone other than the investigator was responsible for evaluation of clinical outcomes (e.g., the sponsor or an external committee to review X-rays or ECG’s or to determine whether the patient had a stroke, acute infarction, or sudden death) the person or group should be identified. The procedures, including means of maintaining blindness, and centralising readings and measurements, should be described fully.

The means of obtaining adverse event data should be described (volunteered, checklist, or, questioning), as should any specific rating scale(s) used and any specifically planned followup procedures for adverse events or any planned rechallenge procedure.

Any rating of adverse events by the investigator, sponsor or external group, (e.g., rating by severity or, likelihood of drug causation) should be described. The criteria for such ratings, if any, should be given and the parties responsible for the ratings should be clearly identified. If efficacy or safety was to be assessed in terms of categorical ratings, numerical scores etc., the criteria used for point assignment (e.g., definitions of point scores) should be provided. For multicentre studies, indicate how methods were standardised.

9.5.2 測定項目の適切性

有効性又は安全性の評価法が標準的なものでなかった場合，すなわち広く用いられ，かつ信頼でき正確で適切である（有効な薬剤と無効な薬剤の識別ができる）と一般的に認められているものでない場合には，その信頼性，正確性及び適切性について記述すること。検討したが使用しなかった他の評価尺度についても記述することが有用であることもある。

代用エンドポイント（臨床上のベネフィットの直接の指標ではない臨床検査項目，身体測定項目又は兆候）が治験のエンドポイントとして用いられた場合には，例えば，臨床データの公表文献，ガイドライン又は過去の審査事例を引用し，その正当性を説明すること。

9.5.2 APPROPRIATENESS OF MEASUREMENTS

If any of the efficacy or safety assessments was not standard, i.e., widely used and generally recognised as reliable, accurate, and relevant (able to discriminate between effective and ineffective agents), its reliability, accuracy and relevance should be documented. It may be helpful to describe alternatives considered but rejected.

If a surrogate end point (a laboratory measurement or physical measurement or sign that is not a direct measure of clinical benefit) was used as a study end point, this should be justified e.g., by reference to clinical data, publications, guidelines or previous actions by regulatory authorities.

9.5.3 有効性の主要評価項目

有効性を判定するために用いた主たる測定項目及びエンドポイントを明確に規定すること。主要な有効性の測定項目が何であるか自明に思えるかもしれないが，複数の項目がある場合又は繰り返し測定されている場合は，治験実施計画書に主要な項目を明示し，それらがなぜ選択されたのか説明すること。あるいは，有効性を裏付けると判断されるような意味のある所見の組み合わせパターンを明示するか，又は情報を統合する他の方法を明示すること。もし，治験実施計画書に主要な項目が明示されていない場合は，総括報告書にはどのようにして主要な項目が選ばれたかを（例えば，公表文献，ガイドライン又は審査事例を引用し）説明すること。そして，それらがいつ主要な項目と決定されたか（治験が完了する前か後か，盲検が解除される前か後か）を説明すること。有効と判断するための境界値が治験実施計画書で定義されていた場合は，それを記述すること。

9.5.3 PRIMARY EFFICACY VARIABLE(S)

The primary measurements and endpoints used to determine efficacy should be clearly specified. Although the critical efficacy measurements may seem obvious, when there are multiple variables, or when variables are measured repeatedly, the protocol should identify the primary ones, with an explanation of why they were chosen, or designate the pattern of significant findings or other method of combining information that would be interpreted as supporting efficacy. If the protocol did not identify the primary variables, the study report should explain how these critical variables were selected (e.g., by reference to publications, guidelines or previous actions by regulatory authorities) and when they were identified (i.e., before or after the study was completed and unblinded). If an efficacy threshold was defined in the protocol, this should be described.

9.5.4 薬物濃度の測定

測定された薬物濃度及び試料採取の回数と間隔を，薬剤投与のタイミングと関係づけて記述すること。薬剤投与及び試料採取と，食物の摂取，患者の体位及び併用薬剤・アルコール・カフェイン・ニコチンによる影響の可能性が考えられる場合には，それらとの関係についても示すこと。測定された生体試料，その取扱い方法及び用いられた測定方法について記述すること。なお，測定方法の詳細については，公表された又は内部の分析の妥当性に関する文書を引用すること。他の因子（例えば，血中遊離受容体，腎機能又は肝機能）が薬物動態の評価にとって重要であると考えられる場合には，これらの因子を測定するタイミングと計画について明らかにすること。

9.5.4 DRUG CONCENTRATION MEASUREMENTS

Any drug concentrations to be measured, and the sample collection times and periods in relation to the timing of drug administration, should be described. Any relation of drug administration and sampling to ingestion of food, posture and the possible effects of concomitant medication/alcohol/caffeine/nicotine should also be addressed. The biological sample measured, the handling of samples and the method of measurement used should be described, referring to published and/or internal assay validation documentation for methodological details. Where other factors are believed important in assessing pharmacokinetics (e.g., soluble circulating receptors, renal or hepatic function), the timing and plans to measure these factors should also be specified.

9.6 データの品質保証

データの品質を保証するために実行された品質保証及び品質管理の方法について簡潔に記述すること。もし，それらが行われなかった場合は，その旨を記すこと。臨床検査に関して，施設間の標準化及び品質保証を行ったのであれば，その方法と手順について付録16.1.10に示すこと。

標準的な用語を使用し，正確性，一致性，完備性及び信頼性のあるデータが集められることを保証するために，治験実施施設又は中央でとられた全ての手順，例えば訓練のための研修，治験依頼者による治験責任医師等に対するモニタリング，教育マニュアル，データの照合，クロスチェック，特定の検査についての中央検査センターの利用，心電図の中央判定又はデータの監査等について記述すること。治験責任医師等の訓練及び作業の標準化のために，治験責任医師等の会合又はその他の手段が講じられたか否か述べること。

治験依頼者が，独立した内部又は外部の監査手順を用いた場合は，ここに述べるとともに，付録16.1.8に記載すること。また，可能な場合には，監査証明書を同じ付録に添付すること。

9.6 DATA QUALITY ASSURANCE

The quality assurance and quality control systems implemented to assure the quality of the data should be described in brief. If none were used, this should be stated. Documentation of inter-laboratory standardisation methods and quality assurance procedures, if used, should be provided under appendix 16.1.10.

Any steps taken at the investigation site or centrally to ensure the use of standard terminology and the collection of accurate, consistent, complete, and reliable data, such as training sessions, monitoring of investigators by sponsor personnel, instruction manuals, data verification, cross-checking, use of a central laboratory for certain tests, centralised ECG reading, or data audits, should be described. It should be noted whether investigator meetings or other steps were taken to prepare investigators and standardise performance.

If the sponsor used an independent internal or external auditing procedure, it should be mentioned here and described in appendix 16.1.8; and audit certificates, if available, should be provided in the same appendix.

9.7.1 統計及び解析計画

治験実施計画書で計画された統計解析及び結果を得る前になされた全ての変更について記述すること。ここで強調すべきことは，どのような解析，比較及び検定が計画されていたかであり，実際にどのような手法を用いたかではない。もし主要な項目が複数回測定されたならば，被験薬と対照との比較に用いるために計画された特定の測定値（例えば，試験全体を通じての数回の測定値の平均，特定の時点の値，治験完了例のみの値，治療中の最終の値）を明らかにすること。同様に，基準値からの変化，傾きの解析，生命表解析といった複数の解析手法が妥当とみなせる場合には，計画された手法を明確にすること。また，主たる解析中に共変量による調整を含めるかどうかについても明らかにすること。

利用できるデータのある患者であっても解析から除外する旨の計画された理由がある場合には，その理由を記述すること。別個に結果を吟味するような部分集団があれば，それらを明確にすること。分類尺度による反応（概括尺度，重症度得点，特定の大きさの反応）を解析に用いる予定であったならば，それらを明確に定義すること。

治験の結果に関するモニタリングが計画されていれば記述すること。データモニタリング委員会が開催された場合には，治験依頼者の管理下であるか否かを問わず，その構成及び実施手順を記述し，試験の盲検性を維持するための手順を示すこと。計画された中間解析の頻度及び性格，治験の終了に結びつく特定の条件並びに中間解析のためになされた統計的な調整について全て記述すること。

9.7.1 STATISTICAL AND ANALYTICAL PLANS

The statistical analyses planned in the protocol and any changes made before outcome results were available should be described. In this section emphasis should be on which analyses, comparisons and statistical tests were planned, not on which ones were actually used. If critical measurements were made more than once, the particular measurements (e.g., average of several measurements over the entire study, values at particular times, values only from study completers, or last on-therapy value) planned as the basis for comparison of test drug/investigational product and control should be specified. Similarly, if more than one analytical approach is plausible, e.g., changes from baseline response, slope analysis, life table analysis, the planned approach should be identified. Also, whether the primary analysis is to include adjustment for covariates should be specified.

If there were any planned reasons for excluding from analysis patients for whom data are available, these should be described. If there were any subgroups whose results were to be examined separately, these should be identified. If categorical responses (global scales, severity scores, responses of a certain size) were to be used in analysing responses, they should be clearly defined.

Planned monitoring of the results of the study should be described. If there was a data monitoring committee, either within or outside the sponsor’s control, its composition and operating procedures should be described and procedures to maintain study blinding should be given. The frequency and nature of any planned interim analysis, any specified circumstances in which the study would be terminated, and any statistical adjustments to be employed because of interim analyses should be described.

9.7.2 被験者数の決定

計画された症例数及びその設定根拠，例えば統計的な考察又は実施上の制約を提示すること。症例数の算出方法をその算出式又は出典とともに示すこと。算出に用いられた推定値を示し，その推定値がどのようにして得られたかを説明すること。治療間の差を見いだすことを意図する治験においては，その試験デザインによって検出したい差を明らかにすること。新治療が少なくとも標準治療と同等の有効性を有することを検証しようとする実薬対照試験においては，症例数の決定にあたって，これ以上大きいと許容できないと考えられる治療間の差，すなわちその試験デザインによって棄却しようとしている差を明らかにすること。

9.7.2 DETERMINATION OF SAMPLE SIZE

The planned sample size and the basis for it, such as statistical considerations or practical limitations, should be provided. Methods for sample size calculation should be given together with their derivations or source of reference. Estimates used in the calculations should be given and explanations provided as to how they were obtained. For a study intended to show a difference between treatments, the difference the study is designed to detect should be specified. For a positive control study intended to show that a new therapy is at least as effective as the standard therapy, the sample size determination should specify the difference between treatments that would be considered unacceptably large and therefore the difference the study is designed to be able to exclude.

9.8 治験の実施又は計画された解析に関する変更

治験開始後に行われた治験の実施又は計画された解析に関する変更（例えば，ある治療群の打ち切り，組み入れ基準又は薬剤の用法・用量の変更，症例数の調整など）を全て記述すること。また，変更が正式な治験実施計画書の改訂版として文書化されていたかどうかにかかわらず，変更の時期と理由，変更を決定するために用いた手順，変更の責任者となる人物又はグループ，及び変更がなされたときに利用可能であったデータの種類と内容（及び利用できた人物）を記述すること（人事異動は変更に含める必要はない）。試験結果の解釈に対するこれらの変更の意味合いについて，ここでは簡潔に，さらに報告書の他の適切な章ではより詳細に考察すること。報告書の各章において，治験実施計画書で計画された条件（手順）と，改訂又は追加との違いをはっきり区別すること。一般に，盲検解除の前に解析計画を変更しても，治験の解釈に大きな影響を及ぼさない。従って，特に盲検解除や結果の得られた時期と変更時期との関係を十分に説明することが重要である。

9.8 CHANGES IN THE CONDUCT OF THE STUDY OR PLANNED ANALYSES

Any change in the conduct of the study or planned analyses (e.g., dropping a treatment group, changing the entry criteria or drug dosages, adjusting the sample size etc.) instituted after the start of the study should be described. The time(s) and reason(s) for the change(s), the procedure used to decide on the change(s), the person(s) or group(s) responsible for the change(s) and the nature and content of the data available (and to whom they were available) when the change was made should also be described, whether the change was documented as a formal protocol amendment or not (Personnel changes need not be included). Any possible implications of the change(s) for the interpretation of the study should be discussed briefly in this section and more fully in other appropriate sections of the report. In every section of the report, a clear distinction between conditions (procedures) planned in the protocol and amendments or additions should be made. In general, changes in planned analyses made prior to breaking the blind have limited implications for study interpretation. It is therefore particularly critical that the timing of changes relative to blind breaking and availability of outcome results be well characterised.