Module 2.5 臨床に関する概括評価Module 2.5 CLINICAL OVERVIEW

薬生薬審発0202第1号（平成29年2月2日）

ICH HARMONISED GUIDELINE- M4E(R2) – Dated 15 June 2016

臨床に関する概括評価（以下「臨床概括評価」と言う。Clinical Overview）の目的は、国際共通化資料（CTD）に含まれる臨床試験成績に基づき得られた重要な分析結果を示すことにある。その対象となる資料は、臨床概要（Clinical Summary）、個々の治験総括報告書（ICHE3）、及びその他関連資料で提供される申請データである。ただし、その主眼は、これらの資料から導かれる結論及び臨床上の意義にあり、内容そのものの繰り返しとならないよう留意すること。特に、臨床概要においては臨床試験成績が事実に基づいて詳細に要約されることになるので、臨床概括評価では、試験成績について、関連する非臨床試験成績（例：臨床的意義が示唆される動物実験データ、製品の品質に関する情報）にも言及しつつ臨床的考察と解釈を簡潔に記載すること。

The Clinical Overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data in the Common Technical Document. The Clinical Overview will necessarily refer to application data provided in the comprehensive Clinical Summary, the individual clinical study reports (ICH E3), and other relevant reports; but it should primarily present the conclusions and implications of those data, and should not recapitulate them. Specifically, the Clinical Summary should provide a detailed factual summarisation of the clinical information in the CTD, and the Clinical Overview should provide a succinct discussion and interpretation of these findings together with any other relevant information (e.g., pertinent animal data or product quality issues that may have clinical implications).

臨床概括評価は、主として、規制当局が承認申請資料中の臨床に関する資料を審査する際に用いられるためのものである。また、臨床以外の分野を審査する規制当局担当者にとり、臨床に関する知見を総括的に得る上でも有用な資料となる。この文書では、申請医薬品の開発計画及び試験結果の優れた点と限界を示し、目的とする適用におけるベネフィットとリスクを分析し、試験結果が添付文書中の重要な部分をどのように裏付けているか記述すること。

The Clinical Overview is primarily intended for use by regulatory agencies in the review of the clinical section of a marketing application. It should also be a useful reference to the overall clinical findings for regulatory agency staff involved in the review of other sections of the marketing application. The Clinical Overview should present the strengths and limitations of the development program and study results, analyse the benefits and risks of the medicinal product in its intended use, and describe how the study results support critical parts of the prescribing information.

これらの目的のため、臨床概括評価は次のとおり記載すること。

• 申請医薬品に関する臨床開発全体の取り組み方を記述し、説明すること。試験デザイン上の重要な判断事項も含めること。
• 試験デザインや実施内容の質を評価し、GCP 遵守に関する記述を含めること。
• 臨床知見を簡潔に概観すること。重要と考えられる知見の制約についても記述すること（例：適切な実薬対照を用いた比較検討が行われていないこと、特定の患者集団・関連するエンドポイント・併用療法に関する情報の欠如）。
• 申請資料中の各臨床試験報告書の結論に基づいたベネフィットとリスクの評価結果を記載すること。記載には、有効性と安全性に関する知見がどのように申請する用法・用量及び効能･効果を裏付けるかの解釈、また、添付文書中の 情報やその他の方策によって、いかにベネフィットが最適化され、リスクが管理されうるかについての評価を含めること。
• 開発中に見られた有効性又は安全性上の重要な問題点を挙げ、それらの問題がいかに評価され、解決されたかを述べること。
• 未解決の問題を挙げ、なぜそれらの問題が承認の障害とは考えられないのか説明し、解決のための計画を示すこと。
• 添付文書中の重要又は特別な内容についてその根拠を説明すること。

In order to achieve these objectives the Clinical Overview should:

• describe and explain the overall approach to the clinical development of a medicinal product, including critical study design decisions.
• assess the quality of the design and performance of the studies, and include a statement regarding GCP compliance.
• provide a brief overview of the clinical findings, including important limitations (e.g., lack of comparisons with an especially relevant active comparator, or absence of information on some patient populations, on pertinent endpoints, or on use in combination therapy).
• provide an evaluation of benefits and risks based upon the conclusions of the relevant clinical studies, including interpretation of how the efficacy and safety findings support the proposed dose and target indication and an evaluation of how prescribing information and other approaches will optimise benefits and manage risks.
• address particular efficacy or safety issues encountered in development, and how they have been evaluated and resolved.
• explore unresolved issues, explain why they should not be considered as barriers to approval, and describe plans to resolve them.
• explain the basis for important or unusual aspects of the prescribing information.

臨床概括評価は短い文書にまとめること（約 30 ページ）。しかし、その長さは申請内容の複雑さに依存する。文書を短くし、また、理解を助けるために、本文中では図や簡略化した表の使用が勧められる。なお、CTD 資料中の他の場所に十分に記載されている内容については、臨床概括評価中にそれを繰り返すことはせず、例えば、臨床概要や第 5 部の詳細な記述を参照すること。

The Clinical Overview should generally be a relatively short document (about 30 pages). The length, however, will depend on the complexity of the application. The use of graphs and concise tables in the body of the text is encouraged for brevity and to facilitate understanding. It is not intended that material presented fully elsewhere be repeated in the Clinical Overview; cross-referencing to more detailed presentations provided in the Clinical Summary or in Module 5 is encouraged.

申請医薬品の開発の根拠については、次のとおり記載すること。

• 申請医薬品の薬理学的分類を特定すること。
• 申請医薬品の治療、予防、診断の目標となる疾患（目標適応症）の臨床的/病態生理学的側面を記述すること。
• 対象となる患者集団において現在使用されている主な治療法に関する概略を含めること。
• 目標適応症に対して申請医薬品の試験を行ったことを支持する科学的背景を簡潔に要約すること。
• 臨床開発計画を簡潔に記述すること。進行中及び計画中の臨床試験についての記述、また、開発計画全体における申請のタイミングの妥当性に関する記述を含めること。外国臨床データの利用計画についても簡潔に記述すること（ICH E5）。
• 試験のデザイン、実施、解析に関して、現行の標準的方法との一致点、不一致点を挙げ、説明すること。関連する公表文献を引用すること。規制当局によるガイダンスや助言を記述し（臨床概括評価を提出する地域の当局からのものについては最低限必要）、いかにその助言に従ったかを論じること。公式の助言文書（例：公式議事録、ガイダンス、当局からの書簡）を参照し、その写しを第 5 部の参考文献の項に添付すること。

The discussion of the rationale for the development of the medicinal product should:

• identify the pharmacological class of the medicinal product.
• describe the particular clinical/pathophysiological condition that the medicinal product is intended to treat, prevent, or diagnose (the targeted indication).
• include a brief overview of the major therapies currently used in the intended population.
• briefly summarise the scientific background that supported the investigation of the medicinal product for the indication(s) that was (were) studied.
• briefly describe the clinical development programme of the medicinal product, including ongoing and planned clinical studies and the basis for the decision to submit the application at this point in the programme. Briefly describe plans for the use of foreign clinical data (ICH E5).
• note and explain concordance or lack of concordance with current standard research approaches regarding the design, conduct and analysis of the studies. Pertinent published literature should be referenced. Regulatory guidance and advice (at least from the region(s) where the Clinical Overview is being submitted) should be identified, with discussion of how that advice was implemented. Formal advice documents (e.g., official meeting minutes, official guidance, letters from regulatory authorities) should be referenced, with copies included in the references section of Module 5.

本項の目的は、市販予定製剤の有効性、安全性に影響を及ぼすと考えられるバイオアベイラビリティに関する重要な問題点について、重要な結果を提示することにある（例：剤型又は含量の異なる製剤間の比例性、市販予定製剤と治験用製剤の相違、食事の影響）。

The purpose of this section is to present a critical analysis of any important issues related to bioavailability that might affect efficacy and/or safety of the to-be-marketed formulation(s) (e.g., dosage form/strength proportionality, differences between the to-be-marketed formulation and the formulation(s) used in clinical trials, and influence of food on exposure).

本項の目的は、CTD 資料中の薬物動態学的（PK）、薬力学的（PD）及び関連する in vitroデータについて重要な分析結果を提示することにある。分析では全ての関連するデータを検討し、導かれた結論がなぜ、どのように裏付けられているか説明すること。特異な結果や、既知の又は考えうる問題点は強調して示し、また、問題点がない場合にはその旨を示すこと。

The purpose of this section is to present a critical analysis of the pharmacokinetic (PK), pharmacodynamic (PD), and related in vitro data in the CTD. The analysis should consider all relevant data and explain why and how the data support the conclusions drawn. It should emphasise unusual results and known or potential problems, or note the lack thereof.

本項では、以下の事柄に言及すること。

• PK：例：健康被験者・患者・特別な患者集団における比較 PK の結果、内因性要因（例：年齢、性、人種、腎、肝機能障害）及び外因性要因（例：喫煙、併用薬、食事）を考慮した PK、吸収の速度と程度、血漿タンパク結合を含む分布、考えられる遺伝子多型や活性・不活性代謝物生成の及ぼす影響を含む特定された代謝経路、排泄、経時的 PK 変動、立体化学的問題点、他の医薬品又は物質との臨床的 PK 相互作用。
• PD：例：受容体結合等の作用機序に関する情報、作用の発現・消失、好ましい又は好ましくない薬力学的効果と投与量又は血漿中濃度との関係（すなわち PK/PD 関係）、推奨する投与量及び投与間隔を裏付ける PD、他の医薬品又は物質との臨床的 PD 相互作用、遺伝的に起こり得る PD 反応の差異。
• 臨床概要の第 2.7.2.4 項に要約される免疫原性試験及び臨床微生物学的試験、医薬品の薬効分類に特有なその他の PD 試験の結果と解釈。

This section should address:

• pharmacokinetics, e.g., comparative PK in healthy subjects, patients, and special populations; PK related to intrinsic factors (e.g., age, sex, race, renal and hepatic impairment) and to extrinsic factors (e.g., smoking, concomitant drugs, diet); rate and extent of absorption; distribution, including binding with plasma proteins; specific metabolic pathways, including effects of possible genetic polymorphism and the formation of active and inactive metabolites; excretion; time-dependent changes in pharmacokinetics; stereochemistry issues; clinically relevant PK interactions with other medicinal products or other substances.
• pharmacodynamics, e.g., information on mechanism of action, such as receptor binding; onset and/or offset of action; relationship of favorable and unfavorable pharmacodynamic effects to dose or plasma concentration (i.e., PK/PD relationships); PD support for the proposed dose and dosing interval; clinically relevant PD interactions with other medicinal products or substances; and possible genetic differences in response.
• interpretation of the results and implications of immunogenicity studies, clinical microbiology studies, or other drug class specific PD studies summarised in section 2.7.2.4 of the Clinical Summary.

本項の目的は、対象となる患者集団における申請医薬品の有効性に関連する臨床データの重要な分析結果を提示することである。分析では、成績の如何にかかわらず関連する全てのデータを検討し、これらのデータが推奨する効能･効果やその他の添付文書中の情報をなぜ、どのように裏付けるのか説明すること。有効性評価に直接関係すると思われる試験を特定し、また、適切かつ十分によく管理された比較対照試験であるにもかかわらず有効性評価に用いられていない試験については，その理由を明らかにすること。途中で中止した試験についても特定し、その影響について考慮すること。

本項では、一般的には、以下の諸事項について言及すること。

• 対象となった患者集団の特性について、人口統計学的特性、疾患のステージ、その他の重要と思われる共変量、重要な試験から除外された重要な患者集団、小児や高齢者（ICH E11 及び E7）の検討状況等を含め、記述すること。試験対象集団と市販後実際に薬剤を投与されると予想される集団の間の相違について考察すること。
• 患者選択、試験期間、エンドポイント、対照群の選択を含めた試験デザインの記述：使用経験の少ないエンドポイントについては特に注意を払い、代替エンドポイントを使用した場合にはその適切性に言及すること。また、用いられた評価スケールのバリデーションについて考察すること。
• 有効性証明のため非劣性試験を用いた場合、その試験が十分な分析感度を有しており、また、非劣性の限界値の選択が妥当であると判断した根拠（ICH E10）。
• 統計学的手法及び試験結果の解釈に影響すると考えられるあらゆる問題点（例：最初のプロトコルに記載されたエンドポイントの評価及び計画された解析等重要な試験デザイン上の変更、当初は計画されていなかったものの実際には実施された解析の適切性、欠測データの取扱い手順、複数エンドポイントに対する補正）。
• 試験間又は試験内の異なる部分集団における結果の類似性・相違、それらが有効性データの解釈に与える影響。
• 全対象集団及び各部分集団における適応症ごとの有効性、用量、用法の関係（ICH E4）。
• 他地域で得られた臨床データを新地域へ外挿する場合、その可能性についての裏付け（ICH E5）。
• 長期間の使用が想定される申請医薬品の場合、有効性の長期維持及び長期投与の用法・用量の確立に用いた有効性に関する知見。また、耐薬性の発現を考慮すること。
• （もし、あれば）血漿中濃度をモニタリングすることにより治療成績が改善されることを示唆するデータ、及び至適血漿中濃度範囲を示唆するデータ。
• 観察された効果の大きさの臨床的意義。
• 代替エンドポイントを用いて評価した場合、期待される臨床上のベネフィットの性質と大きさ、及びそのように期待することの根拠。
• 特別な患者集団における有効性。データが不十分にもかかわらず特別な患者集団における有効性を主張する場合、一般的な患者集団から外挿することの根拠。

The purpose of this section is to present a critical analysis of the clinical data pertinent to the efficacy of the medicinal product in the intended population. The analysis should consider all relevant data, whether positive or negative, and should explain why and how the data support the proposed indication and prescribing information. Those studies deemed relevant for evaluation of efficacy should be identified, and reasons that any apparently adequate and wellcontrolled studies are not considered relevant should be provided. Prematurely terminated studies should be noted and their impact considered.

The following issues should generally be considered:

• relevant features of the patient populations, including demographic features, disease stage, any other potentially important covariates, any important patient populations excluded from critical studies, and participation of children and elderly (ICH E11 and E7). Differences between the studied population(s) and the population that would be expected to receive the medicinal product after marketing should be discussed.

• implications of the study design(s), including selection of patients, duration of studies and choice of endpoints and control group(s). Particular attention should be given to endpoints for which there is limited experience. Use of surrogate endpoints should be justified. Validation of any scales used should be discussed.

• for non-inferiority trials used to demonstrate efficacy, the evidence supporting a determination that the trial had assay sensitivity and justifying the choice of non-inferiority margin (ICH E10).
• statistical methods and any issues that could affect the interpretation of the study results (e.g., important modifications to the study design, including endpoint assessments and planned analyses, as they were specified in the original protocol; support for any unplanned analyses; procedures for handling missing data; and corrections for multiple endpoints).
• similarities and differences in results among studies, or in different patient sub-groups within studies, and their effect upon the interpretation of the efficacy data.
• observed relationships between efficacy, dose, and dosage regimen for each indication, in both the overall population and in the different patient subgroups (ICH E4).
• support for the applicability to the new region of data generated in another region, where appropriate (ICH E5).
• for products intended for long-term use, efficacy findings pertinent to the maintenance of long-term efficacy and the establishment of long-term dosage. Development of tolerance should be considered.
• data suggesting that treatment results can be improved through plasma concentration monitoring, if any, and documentation for an optimal plasma concentration range.
• the clinical relevance of the magnitude of the observed effects.
• if surrogate endpoints are relied upon, the nature and magnitude of expected clinical benefit and the basis for these expectations.
• efficacy in special populations. If efficacy is claimed with inadequate clinical data in the population, support should be provided for extrapolating efficacy from effects in the general population.

本項の目的は、安全性に関する試験結果が添付文書中の情報をどのように裏付けし、妥当であるかに留意しつつ、重要な分析結果を簡潔に記述することである。

安全性の分析に当たっては、以下の諸事項を考察すること。

• 薬剤が属する薬理学的分類に特徴的な有害作用。そのような作用を観察するために用いられた方法。
• 特定の有害事象（例：視覚系有害事象、QT 間隔延長）をモニターするための特別な方法。
• 動物における毒性学的情報及び製品の品質に関連する情報。ヒトにおける安全性の評価に影響するか、影響する可能性のある知見について考慮すること。
• 被験薬及び対照薬投与の対象となった患者集団の特徴及び曝露の程度。安全性データベースの限界（例：選択／除外基準や被験者の人口統計学的特性）について考慮すること。それらの限界が、市販後の安全性予測にどのような影響を及ぼすか明確に検討すること。
• 比較的よく見られる重篤でない有害事象（臨床概要中の被験薬及び対照薬別の有害事象一覧を参照すること）。考察の結果は、相対的に頻度の高い事象、プラセボと比較し頻度の高い事象、実薬対照での事象、同じ薬効分類にある医薬品の使用で発現することが知られている事象に焦点を当て、簡潔に記述すること。特に強い関心を持たれるのは、実薬対照と比較し被験薬において発現頻度が明らかに多い事象や少ない事象、あるいは持続期間と重症度からみて問題のある事象である。
• 重篤な有害事象（臨床概要中の関連表を参照すること）。本項では、死亡を含めた重篤な有害事象及びその他の重大な有害事象（例：投与中止又は投与量の変更に至った事象）の絶対数及び発現率について考察し、被験薬と対照治療との比較結果について考察すること。因果関係の有無に関するいかなる結論をも記述すること。医学的に重大な影響を実際にもたらしたか、もたらす可能性の ある臨床検査所見について検討すること。
• 各試験結果の類似性及び相違点、並びにそれらが安全性の評価結果に及ぼす影響。
• 人口統計学的特性、体重、合併症、併用療法、遺伝子多型代謝等により定義される部分集団における有害事象発現率の差異。
• 投与量、投与方法、投与期間と有害事象との関連性。
• 長期投与時の安全性（ICH E1）。
• 有害事象の予防、軽減、管理方法。
• 過量投与に対する反応。依存性、反跳現象、乱用を誘発する可能性、又はそれらのデータの欠如。
• 世界における市販後使用経験。次の点について簡潔に考察すること。

－世界における使用経験の程度。

－新たに明らかとなった安全性上の問題点。

－安全性のための規制上の措置。

• 他地域で得られたデータを新地域へ外挿することが適切であると判断した場合の裏付け（ICH E5）。

The purpose of this section is to provide a concise critical analysis of the safety data, noting how results support and justify proposed prescribing information.

A critical analysis of safety should consider:

• adverse effects characteristic of the pharmacological class. Approaches taken to monitor for similar effects should be described.
• special approaches to monitoring for particular adverse events (e.g., ophthalmic, QT interval prolongation).
• relevant animal toxicology and product quality information. Findings that affect or could affect the evaluation of safety in clinical use should be considered.
• the nature of the patient population and the extent of exposure, both for test drug and control treatments. Limitations of the safety database, e.g., related to inclusion/exclusion criteria and study subject demographics, should be considered, and the implications of such limitations with respect to predicting the safety of the product in the marketplace should be explicitly discussed.
• common and non-serious adverse events, with reference to the tabular presentations of events with the test drug and with control agents in the Clinical Summary. The discussion should be brief, focusing on events of relatively high frequency, those with an incidence higher than placebo, and those that are known to occur in active controls or other members of the therapeutic class. Events that are substantially more or less common or problematic (considering the duration and degree of the observed events) with the test drug than with active controls are of particular interest.
• serious adverse events (relevant tabulations should be cross-referenced from the Clinical Summary). This section should discuss the absolute number and frequency of serious adverse events, including deaths, and other significant adverse events (e.g., events leading to discontinuation or dose modification), and should discuss the results obtained for test drug versus control treatments. Any conclusions regarding causal relationship (or lack of this) to the product should be provided. Laboratory findings reflecting actual or possible serious medical effects should be considered.
• similarities and differences in results among studies, and their effect upon the interpretation of the safety data.
• any differences in rates of adverse events in population subgroups, such as those defined by demographic factors, weight, concomitant illness, concomitant therapy, or polymorphic metabolism.
• relation of adverse events to dose, dose regimen, and treatment duration.
• long-term safety (E1a).
• methods to prevent, mitigate, or manage adverse events.
• reactions due to overdose; the potential for dependence, rebound phenomena and abuse, or lack of data on these issues.
• world-wide marketing experience. The following should be briefly discussed:

– the extent of the world-wide experience,

– any new or different safety issues identified,

– any regulatory actions related to safety.

• support for the applicability to the new region of data generated in another region, where appropriate (ICH E5).

序文

本項の目的は、申請医薬品の目的とする適応症におけるベネフィット・リスク評価について、簡潔、総合的かつ明確な説明を提示することである。ベネフィット・リスク評価は、申請医薬品の主要なベネフィットと主要なリスクのバランスに基づくものである。主要なベネフィットは、通常、医薬品開発における臨床試験を通じた主要評価項目及び他の臨床的に重要な評価項目により評価される好ましい効果であり、主要なリスクは、その頻度や重症度の観点から、臨床的に及び/又は公衆衛生上重要な好ましくない効果である。主要なベネフィット及び主要なリスクの特定には、申請医薬品に関連するすべての有効性及び安全性情報の批判的評価が必要である。必ずしもすべてのベネフィット及びリスクが主要なベネフィット及び主要なリスクとなるわけではない。既承認医薬品のベネフィット・リスク評価については ICH E2C(R2)ガイドライン（定期的ベネフィット・リスク評価報告：PBRER）で記載されており、主要なベネフィット及び主要なリスクの概念は同様に使用されている。

本項を記載するにあたり、以下の点について検討すること。

• 2.5.6 項においては、ベネフィット・リスク評価に最も関連する治療の背景、ベネフィット及びリスクについて記載すること。本項における不必要な繰り返しを避けるために、より詳細に記載されている申請資料中の他の項を参照すること。
• 申請医薬品について複数の適応症を申請する場合、申請者は各項においてそれらをまとめて論じるべきか、分けて論じるべきかを考える必要がある。各適応症について分けて論じる場合、各サブセクションを適応症ごとに記載すること（例：2.5.6.1 肺炎、2.5.6.1 上気道感染と表示する）。
• 申請医薬品のある特徴がベネフィット又はリスクのいずれにおいても記載可能な場合があるが、両方の項に記載しないこと。
• ベネフィット及びリスクのデータは、異なる集団における複数の情報源から得られる場合もある。適切な場合には、それらの集積した結果を提示することができる。申請者はどのようにしてこれらの異なる情報源を取り扱ったかを説明すること（例えば、特定の試験の除外、併合手法）。
• 申請医薬品の目的とする適応症の対象となる患者集団が試験対象集団と異なる場合（例えば、エンリッチメント法が採用された場合）、申請医薬品の目的とする適応症の対象となる患者集団のベネフィット・リスク評価を提示すること。
• 治療の背景、ベネフィット、リスク及びベネフィット・リスク評価を記載する際に、患者視点*1の情報を考慮できる。
• 申請者の判断で、ベネフィット・リスク評価の結果に加え、主要なベネフィット及び主要なリスクの臨床的な重要性を示すために要約表や図を用いることができる。

*1 患者視点の情報は、治療の背景、ベネフィット及びリスクに関する患者の意向及び選好を示す。このような情報は、定性的、定量的又は記述的手法を用いて、患者から直接的に、又は他の利害関係者（たとえば、親、介護者）から間接的に得られる場合がある。この情報の詳細な資料は、第 5 部に添付すること。

Preamble

The purpose of this section is to provide a succinct, integrated, and clearly explained benefitrisk assessment of the medicinal product for its intended use. The benefit-risk assessment is based on a weighing of the key benefits and key risks of the medicinal product. Key benefits are favourable effects generally assessed by primary and other clinically important endpoints across the studies in a development program; key risks are unfavourable effects that are important from a clinical and/or public health perspective in terms of their frequency and/or severity. The identification of the key benefits and key risks of a product requires a critical evaluation of the entirety of the efficacy and safety information regarding the medicinal product. Not all benefits and risks will necessarily be considered key benefits and key risks. Subsequent benefit-risk assessments of approved products are the subject of the ICH E2C(R2) (Periodic Benefit-Risk Evaluation Report: PBRER) guideline, which similarly uses the concepts of key benefits and key risks.

The following points should be considered when completing this section:

• The aspects of the therapeutic context, benefits, and risks in the subsequent sections most pertinent to the benefit-risk assessment should be discussed in Section 2.5.6. References to more detailed information presented elsewhere in the application should be used to avoid unnecessary repetition in this section.
• If multiple indications are proposed for the medicinal product, the applicant should consider whether to discuss them separately or together in the appropriate sections. Where indications are discussed separately, a separate section should be provided for each indication using headings (e.g., 2.5.6.1 Pneumonia and 2.5.6.1 Upper Respiratory Infection).
• In some cases, certain effects of the medicinal product may reasonably be described under either benefits or risks, but they should not be discussed as both.
• Data on benefits and risks may arise from multiple sources across different populations. Presentations of the aggregated results may be provided, if appropriate. The applicant should explain how the various data sources were handled (e.g., exclusion of particular studies, pooling strategy).
• For situations where the intended population differs from the study population (e.g., where enrichment strategies have been employed), the benefit-risk assessment should be presented for the intended population.
• Information about the patient perspective*1 may be considered when describing the therapeutic context, benefits, risks, and the benefit-risk assessment.
• Applicants may, at their discretion, use summary tables or graphical displays to communicate the clinical importance of the key benefits and key risks, as well as the resulting benefit-risk assessment.

*1 Patient perspective information describes the attitudes and preferences of patients with respect to the therapeutic context, benefits, and risks. Such information may be obtained directly from patients or indirectly from other stakeholders (e.g., parents and caregivers) using qualitative, quantitative, or descriptive methods. The detailed presentation of this information, if available, should be submitted in Module 5.

2.5.6.1 治療の背景

本項では、申請医薬品の治療の背景を簡潔に記載すること。治療の背景では、治療の対象となる疾患又は症状、治療の対象となる集団、現行の治療のベネフィット及びリスクについて記載する。疾患又は症状を理解する上での重大な限界、並びに現行の治療のベネフィット及びリスクの重大な不確実性についても記載する。関連する部分集団における差異が知られている場合には、それらについて記載すること。申請医薬品に関するベネフィット及びリスクの情報を本項に記載すべきではなく、当該情報はそれぞれ 2.5.6.2 及び 2.5.6.3 項に記載すること。

2.5.6.1 Therapeutic Context

This section should briefly discuss the therapeutic context for the medicinal product. The term ‘therapeutic context’ describes the disease or condition to be treated, the population intended to be treated, and the benefits and risks of current therapies*2. Important limitations in the understanding of the condition and uncertainties in the benefits and risks of current therapies should be discussed. If differences in relevant subpopulations are known, they should be discussed. Information on the benefits and risks of the medicinal product should not be included here, but should be discussed in Sections 2.5.6.2 and 2.5.6.3, respectively.

*2 For purposes of Section 2.5.6, the term “therapy” encompasses both pharmacologic and non-pharmacologic interventions, as well as preventive measures and diagnostics. In addition, the terms “therapy” and “treatment” are used interchangeably.

2.5.6.1.1 疾患又は症状

本項では、対象となる患者集団に最も関連する、又は重大な影響を及ぼす疾患もしくは症状の特徴（例えば、発病率、罹病期間、罹患率、死亡率、健康に関連する生活の質等）を記載すること。申請医薬品の目的とする適応症に関連する疾患の側面に焦点をあてること。必要な場合には、疾患の社会的影響又は公衆衛生への影響（例えば、感染症の不十分な予防及び管理が及ぼす影響）についても記載すること。

2.5.6.1.1 Disease or Condition

This section provides a description of aspects of the disease or condition that are most relevant to, or have the greatest impact on, the intended population (e.g., incidence, duration, morbidity, mortality, health-related quality of life). The discussion should focus on the aspects of the disease that would be covered by the proposed indication for the medicinal product. Societal or public health implications of the disease (e.g., impact of poor prevention and control of an infectious disease) should also be addressed where relevant.

2.5.6.1.2 現行の治療*2

本項では、対象となる患者集団における主要な治療法（すなわち臨床ガイドラインにおいて推奨されている治療、最もよく用いられている治療等）とともに、有効性、安全性、忍容性、利便性又は患者による選好の観点から、新たな治療の医学的必要性について記載すること。薬理学的分類の異なる治療薬が存在する疾患領域では、薬効分類によりまとめて簡潔に記載してもよい。対象となる患者集団に対し用いられる他の治療についても、これが日常診療又は臨床ガイドラインとして確立している場合には記載してもよい。当該治療には、医学的処置、手術、適応外使用されている医薬品、他の非薬物的介入（例えば、食事療法、理学療法等）が含まれる。現在用いられている治療に関する地域間の主要な違いについても記載することができる。対象となる患者集団に対して現在利用可能な治療法がない場合には、その旨を記載すること。

*2 本項においては、「治療」という用語には、薬物学的及び非薬物学的介入、予防的措置、並びに診断の意味を含む。また、therapy と treatment は同様の意味で使用している。

2.5.6.1.2 Current Therapies

This section provides a description of the major therapies in the intended population (i.e., those therapies used most frequently and/or recommended in clinical guidelines) and the medical need for a new therapy in terms of efficacy, safety, tolerability, convenience, or preference, if applicable. For disease areas that are treated by different pharmacologic classes of therapies, this analysis may be simplified by grouping and providing commentary by drug class. Other interventions used for the intended population may also be discussed when their use is supported by established clinical practice or clinical guidelines. Such interventions could include medical and surgical procedures, drugs used off-label, and other non-drug interventions (e.g., diet modifications, physical therapy). Major differences in current therapies between regions may be noted. If no therapies are currently available to treat the intended population, this should be stated.

2.5.6.2 ベネフィット

本項では、申請医薬品のベネフィット・リスク評価において議論される主要なベネフィットに関するデータの事実に基づく要約を記載すること。ベネフィットとは申請医薬品の好ましい効果である。ベネフィットは試験における評価項目の組み合わせで表される場合もある（例えば、喘息の増悪、入院の頻度、喘息に関連した死亡数等により喘息コントロールの改善のベネフィットを表す）。代替エンドポイントがベネフィット評価の根拠になっている場合、代替エンドポイントによる臨床的ベネフィットの予測可能性とその根拠について説明すること。また、ベネフィットには、患者のコンプライアンスの改善につながる利便性（例えば、より便利な用法・用量、又は投与経路）、又は患者以外の人に及ぼすベネフィット（例えば、ワクチンによる集団免疫のベネフィット）等、申請医薬品の重要な特性が含まれる場合もある。

2.5.6.2 Benefits

This section provides a factual summary of the data on the key benefits that will be discussed in the benefit-risk assessment of the medicinal product. Benefits are the favourable effects of the medicinal product. In some cases, a benefit may be described by a combination of study endpoints (e.g., the benefit of improved asthma control described by the frequency of exacerbations and hospitalizations and the number of asthma-related deaths). If a surrogate endpoint(s) is the basis of the benefit assessment, the ability of the surrogate to predict clinical benefit and the basis for this expectation should be explained. Benefits may also include important characteristics of the medicinal product, such as convenience (e.g., a more convenient dosing regimen or route of administration) that may lead to improved patient compliance, or benefits that affect those other than the patient (e.g., population benefits of a vaccine due to herd immunity).

申請医薬品の主要なベネフィットを特定するにあたり、以下の特性について検討すること。

• ベネフィットの臨床的重要性（例えば、生存期間の延長、治癒、疾患修飾、症状軽減、患者のコンプライアンスの改善、機能又は生活の質の改善、疾患進行の抑制、感染症の予防、診断）
• 対照と比較した試験対象集団における効果の絶対的な差の大きさ；場合によっては、対照との相対的な差を示すことも有用である（例えば、反応率が申請医薬品の群で 20%、対照群で 8%の場合、絶対的な差は 12%（すなわち、20%-8%）、相対的な差は 2.5（すなわち、20%/8%））。

When identifying the key benefits of the medicinal product, the following characteristics should be considered:

• clinical importance of the benefit (e.g., life-prolonging, curative, disease-modifying, symptomatic relief, improved patient compliance, functional or quality of life improvement, prevention of disease progression, prevention of infectious disease, diagnostic).
• magnitude of the absolute difference in frequency of the effect in the study population versus the comparator(s); in some cases, also expressing the difference relative to the comparator may be informative (e.g., if the response rate is 20% in the drug group and 8% in the control group, the absolute difference is 12% (i.e., 20%-8%) and the relative effect is 2.5 (i.e., 20%/8%)).

各主要なベネフィットについて記載するにあたり、上記の点に加えて以下の点についても考慮すること。

• 主要なベネフィットの経時的な変化（例えば、効果の発現時期、効果の持続性）
• 年齢、性、人種、臓器機能、疾患重症度、遺伝子多型などの関連する部分集団を考慮した主要なベネフィットの差異

When describing each key benefit, in addition to the points above, the following considerations may also be discussed:

• time course of the key benefit (e.g., time to onset, continued effect of the product over time).
• variability of the key benefit, taking into account relevant subpopulations such as those defined by age, sex, ethnicity, organ function, disease severity, or genetic polymorphism.

本項では、各主要なベネフィットに関連するエビデンスの強さ、限界及び不確実性の分析、並びにこれらの情報の解釈についても記載すること。必要に応じて以下の点を考慮すること。

• 試験デザインの考察（例えば、実薬に対する優越性又は非劣性、プラセボに対する優越性、盲検性、比較対照なし）
• データ収集の完全性及び追跡期間
• 臨床試験の数、試験間での結果の一貫性
• 曝露量（例えば、薬物血中濃度）とベネフィットの関係
• 臨床試験結果の日常診療への一般化可能性（例えば、試験対象集団と目的とする適応の患者集団との臨床的に重要な差異）
• 対象となる患者集団におけるベネフィットを予測する代替エンドポイントの信頼性

This section should also include an analysis of the strengths, limitations, and uncertainties of the evidence related to each key benefit and the implications of this information. The following points may be considered, as applicable:

• study design considerations (e.g., superiority or non-inferiority comparison to active control, superiority comparison to placebo, blinding, absence of comparator).
• completeness of data collection and duration of follow-up.
• number of clinical studies and consistency of results across studies.
• relationship between exposure (e.g., drug levels in the blood) and benefit.
• generalizability of the clinical study result to clinical practice (e.g., clinically important differences between the study population and the intended population).
• confidence that surrogate endpoints, if used, predict that the intended population will benefit.

2.5.6.3 リスク

本項では、申請医薬品のベネフィット・リスク評価において議論される主要なリスクに関するデータの事実に基づく要約を記載すること。リスクには申請医薬品に関連する有害事象及び他の好ましくない効果が含まれる。考慮されるリスクとしては、薬物相互作用、非臨床データにおいて特定されたリスク、患者以外の人に対するリスク（例えば、胎児、申請医薬品を取り扱う人及び投与する人）、薬理学的分類又は製品の現時点での知見に基づくリスクについても含まれる。製品の誤用、乱用又は転用の可能性についても考慮すること。本項で記載する主要なリスクには、申請資料の他の項（例えば、リスク管理計画、添付文書）で記載しているすべての重要なリスクが含まれないこともある。

2.5.6.3 Risks

This section provides a factual summary of the data on the key risks that will be discussed in the benefit-risk assessment of the medicinal product. Risks include adverse events and other unfavourable effects associated with the medicinal product. Risks that may be considered also include drug interactions, risks identified in the non-clinical data, risks to those other than the patient (e.g., fetus, those preparing and administering the medicinal product), and risks based on pharmacologic class or current knowledge of the product. Factors such as potential misuse, abuse, or diversion of the product may also be considered.

申請医薬品の主要なリスクを特定するにあたり、以下のリスクの特性について検討すること。

• 重篤性及び/又は重症度
• 発現率
• 可逆性
• 忍容性

The key risks described in this section may not include all risks that are described elsewhere (e.g., risk management plan, prescribing information). When identifying the key risks of the medicinal product, the following characteristics of risks should be considered:

• seriousness and/or severity.
• frequency.
• reversibility.
• tolerability.

各主要なリスクについて記載するにあたり、上記の点に加えて以下の点についても考慮すること。

• 発現率は、一般的に、対照との比較及び対象となる患者集団における自然発現率に照らした絶対的な差として示される。場合によっては、対照との相対的な差を示すことも有用である。発現率が申請医薬品の群で 8%、対照群で 5%の場合、絶対的な差は 3%（すなわち、8%-5%）、相対的な差は 1.6（すなわち、8%/5%））である。
• リスクをモニタリング、最小化又は管理できるか否か
• 年齢、性、人種、体重、臓器機能、疾患重症度、合併症、併用療法又は遺伝子多型などの関連する部分集団を考慮した主要なリスクの差異
• 試験対象集団における有害事象の経時的な変化（すなわち、発現又は消失時期や、発現率が投与初期に高くその後低下するか、比較的一定であるか、又は曝露の累積とともに上昇するか等）

When describing each key risk, in addition to the points above, the following considerations may also be discussed:

• frequencies should generally be presented as the absolute difference relative to the comparator (e.g., placebo, active comparator), and in the context of the background frequency in the patient population. In some cases, also expressing the difference relative to the comparator may be informative. If the frequency is 8% in the treatment group and 5% in the control group, the absolute difference is 3% (i.e., 8%-5%) and the relative risk is 1.6 (i.e., 8%/5%).
• ability to monitor, minimise, or manage the risk.
• variability of the key risk, taking into account relevant subpopulations such as those defined by age, sex, ethnicity, weight, organ function, disease severity, concomitant illness, concomitant therapy, or genetic polymorphism.
• time course of the adverse event in the study population (i.e., time to onset and resolution, whether the frequency of the event is highest when initiating the drug and subsequently decreases, is relatively constant with time, or increases with cumulative exposure).

本項では、各主要なリスクに関連するエビデンスの強さ、限界及び不確実性の分析並びにこれらの情報の解釈についても記載すること。必要に応じて以下の点を考慮すること。

• 試験デザインの考察（例えば、実薬との比較、プラセボとの比較、盲検性、比較対照なし）
• リスク評価の妥当性（例えば、患者数、試験数及び試験デザイン、曝露期間、モニタリングの頻度）
• 医薬品開発において特定された安全性の課題に対応するための検討（例えば、非臨床試験の知見に対応するために計画された眼科検査）
• データ収集の完全性及び追跡期間
• 申請用法・用量が投与された関連する部分集団の患者数
• 非臨床情報又は同じ薬効分類の薬剤に共通する作用の情報を含む、既に知られている有害事象の発現機序
• リスクに影響する患者特性に関する情報の完全性（例えば、喫煙歴、併用療法）
• 試験間の結果の一貫性
• 曝露量（例えば、薬物血中濃度）とリスクの関係
• 臨床試験結果の日常診療への一般化可能性（例えば、試験対象集団と目的とする適応の患者集団との臨床的に重要な差異）

This section should also include an analysis of the strengths, limitations, and uncertainties of the evidence related to each key risk and the implications of this information. The following points may be considered, as applicable:

• study design considerations (e.g., comparison to active control, comparison to placebo, blinding, absence of comparator).
• adequacy of assessment of risk (e.g., number of patients, number and design of trials, duration of exposure, frequency of monitoring).
• investigation(s) to address safety issues identified during development (e.g., an ophthalmologic investigation conducted to address a non-clinical finding).
• completeness of data collection and duration of follow-up.
• number of patients in relevant subpopulations treated at the intended dose.
• mechanism of action for the adverse event, if known, including non-clinical information or class effects.
• completeness of information on patient characteristics (e.g., smoking history, concomitant medication use) that may affect risk.
• consistency of results across studies.
• relationship between exposure (e.g., drug levels in the blood) and risk.
• generalizability of the clinical study results to clinical practice (e.g., clinically important differences between the study population and the intended population).

各主要なリスクを管理するための方策について、その方策によりそのリスクを適切に管理できることを保証する合理的な理由も含めて記載すること。リスク管理計画の詳細な記載の重複は必要ない。すべての主要なリスクを特定・記載した後に、全体的なリスク管理の方策を記載することで十分な場合もある。

The proposed approach to managing each key risk should also be discussed, including an explanation of why the approach provides reasonable assurance that the risk can be appropriately managed. Repetition of details from the risk management plan is not necessary.

In certain cases, a discussion of the overall approach to risk management may be sufficient and may be included after all key risks have been identified and described.

2.5.6.4 ベネフィット・リスク評価

本項では、目的とする適応症に対する申請医薬品のベネフィット・リスク評価に関する申請者の結論を記載すること。これは主要なベネフィット及び主要なリスクの評価並びに比較に用いられた根拠及び判断の簡潔な説明から始めること。加えて、不確実性がエビデンスにどのように影響を及ぼすか、及びそのベネフィット・リスク評価における影響についても説明すること。

2.5.6.4 Benefit-Risk Assessment

This section should provide the applicant’s conclusion on the benefit-risk assessment of the medicinal product in the proposed indication(s). This should begin with a succinct explanation of the reasoning and judgment used in assessing and weighing the key benefits and key risks. In addition, the applicant should explain how any uncertainties affected the interpretation of the evidence and their impact on the benefit-risk assessment.

ベネフィット・リスク評価を記載するにあたり、以下の内容を検討すること。

• 評価に対する治療の背景の影響

この議論には、以下の点を含めること。利用可能な場合には患者視点の情報を含めることができる。

○ 予想されるリスクの許容可能性に対する疾患の重症度及び予想されるベネフィットの影響

○ 申請医薬品が既存の治療選択肢に対しどのように位置づけられるか。

• ベネフィット・リスク評価を好ましい結果にするために重要なリスク管理の主要な内容

○ 添付文書案

○ ノンレスポンダーが治療を中止することを容易に判断できるか否か

○ 患者登録や流通制限などの、他のリスク管理活動

When describing the benefit-risk assessment, the following additional aspects should be considered:

• The impact of the therapeutic context on the assessment, which may include information on the patient perspective if available. This discussion should consist of the following:

○ how the severity of disease and expected benefit influence the acceptability of the risks of the therapy.

○ how the medicinal product addresses a medical need.

• Key aspects of risk management that are important in reaching a favourable benefitrisk assessment, such as:

○ the proposed labeling.

○ whether non-responders can be readily identified allowing them to discontinue treatment.

○ other risk management activities, such as registries or restricted distribution systems.

ベネフィット・リスク評価を行うための多くの手法がある。本ガイドラインにおいて、特定の手法を規定するものではない。一般的にはデータの解釈及びベネフィット・リスク評価を明確に示す記述的な手法で十分である。申請者は評価における判断及び不確実性を定量的に表現する方法を選択することもできる。提出されたエビデンスを用いてベネフィット及びリスクの対比及び/又は比較の分析を提示することができる。しかしながら、申請者はそのような方法を用いる前に、その有用性、複雑性、その方法がどの程度確立されたものか、結果の解釈の容易さを考慮すること。このような方法を用いた場合には、概要及び結論の説明は本項に記載し、方法及び結論の詳細は 2.5.6.5 項に添付すること。主要な点又は結論を支持する、又はより明確にするために、本項において表や図を用いることができる。

There are many approaches available for conducting the benefit-risk assessment. This guideline does not prescribe a specific approach. A descriptive approach that explicitly communicates the interpretation of the data and the benefit-risk assessment will generally be adequate. An applicant may choose to use methods that quantitatively express the underlying judgments and uncertainties in the assessment. Analyses that compare and/or weigh benefits and risks using the submitted evidence may be presented. However, before using any method, the applicant should consider its utility, complexity, the extent to which the method is established, and the ease of interpretation of the results. In this situation, the written summary and explanation of the conclusions should be provided in this section, but the detailed presentations of the methods and results should be appended in Section 2.5.6.5. Tables or figures may be included in this section to support or provide greater clarity to key points or conclusions.

引用した参考文献のリストを「生物医学雑誌へ投稿するための統一論文規定: Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE)*3」に関する最新の書式、又は「ケミカル・アブストラクト: Chemical Abstracts」に用いられている書式に従って作成すること。臨床概括評価で引用した全ての参考文献の写しを第 5 部第 5.4 項に添付すること。

*3 最初の生物医学雑誌へ投稿するための統一論文規定はバンクーバーのグループによって作成され、1979 年に公表されている。

A list of references used, stated in accordance with the current edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) *3 or the system used in “Chemical Abstracts”, should be provided. Copies of all references cited in the Clinical Overview should be provided in Section 5.4 of Module 5.

*3 The first edition of the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals was conceived by the Vancouver Group and was published in 1979.